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【大败局】2013-2023年Ⅱ期和Ⅲ期临床试验终止情况分析

01月13日

来源：王一树

II期和Ⅲ期临床试验的成功率被认为是药物研发整体效率的两大核心驱动因素 ( Nat. Rev. Drug Disc. 23, 656–657; 2024 ) 。为提供有助于设计和开展更易成功的临床试验的见解，本文分析了过去十年Ⅱ期和Ⅲ期临床试验终止的趋势。

选取的研究聚焦于申办者在试验完成前主动终止的项目，未纳入已完成但失败（且失败原因未必明确或公开）的试验。这一选择基于终止试验的定义更清晰、公开信息更易获取的特点。分析的理论依据和详细细节见补充信息。

临床试验终止情况分析

该分析检索整合了公开可用数据的Epistemic AI数据库，筛选出2013-2023年由企业资助、已终止的所有Ⅱ期（含Ⅰ/Ⅱ期）和Ⅲ期（含Ⅱ/Ⅲ期）临床试验。结果显示，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的年度终止数量从2013年的209项（占当年完成试验总数的11%）增至2023年的435项（占当年完成试验总数的23%）。

终止原因占比（按所提供原因分类）：疗效（23.9%）、入组（17.9%）、安全性（7.3%）、战略/业务（36.1%）、未知（9.5%）。对89%提供了终止原因的试验进一步分析发现，战略/业务原因占了终止试验总数的三分之一（36%）。老王通俗地讲：地主家也没余粮了，都在聚焦，看起来可能干不赢的就早早结束，减少沉没成本。

由于企业在报告中使用“战略”或“业务”一词可能存在模糊性，我们将这两类终止原因合并统计。此类终止原因包括：竞品药物的表现、同一候选药物在其他适应症中潜力更高的预期、对候选药物商业潜力评估的变化、并购或授权交易后的项目组合优先级调整（例如，避免相似候选药物的冗余），以及申办者的财务问题（如资金短缺）。

第二大常见终止原因是疗效相关问题（包括“未达到既定终点”或“缺乏药物应答”），占所有终止案例的24%。需注意的是，这一比例低于此前分析报告中约50%的疗效相关失败率，原因是以往分析通常同时纳入了终止试验和已完成但因疗效失败的试验。老王点评：对于类别药物很值得拿出来分析研究设计看看具体情况，是药物本身问题还是设计问题。

入组问题是第三大常见终止原因（占18%），运营问题占所有终止试验的7%，安全性问题占5%。其余10%的终止试验未提供原因，其中大部分是在2016年美国食品药品监督管理局（FDA）发布强制要求前终止的——该要求规定，自2017年起，终止临床试验需说明原因。

进一步分析了2013-2023年不同试验阶段终止原因的趋势，发现Ⅱ期和Ⅲ期试验的终止趋势存在差异。最显著的是，Ⅱ期试验中因战略/业务原因终止的比例从2013年占当年完成Ⅱ期试验的1.8%（或占Ⅱ期终止试验的38%）增至2023年的8.1%（或占Ⅱ期终止试验的55%），且增长主要发生在过去两年。

Ⅲ期试验中因战略/业务原因终止的比例也呈现类似但较温和的增长，从2013年占当年完成Ⅲ期试验的1.3%（或占Ⅲ期终止试验的33%）增至2023年的3.5%（或占Ⅲ期终止试验的43%）。

讨论

本分析表明，2013-2023年期间，企业资助的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验年度终止数量及比例整体上升，战略/业务原因是主要驱动因素。

我们推测战略/业务相关终止增加的潜在原因包括同类药物获批、项目组合精简及竞品表现等。为深入了解，我们发现十年间排名前20的制药企业中，战略/业务原因导致的终止比例（27%）低于行业其他企业（34%）。这可能是因为小型企业在融资环境困难的情况下，通过精简项目组合以节约资源。

另一个潜在原因是针对相同或相关适应症的候选药物出现多项临床试验终止，尤其是针对同一靶点的药物。近年来Fougner等人指出，企业围绕热门靶点“扎堆研发”的现象日益增多——多家企业针对同一靶点开发候选药物，这一现象在肿瘤领域尤为明显。若某一特定靶点的候选药物临床试验失败，其他针对该靶点的试验可能因风险规避而终止。由于“扎堆研发”的影响可能隐藏在未进一步明确的“战略/业务”决策中，其对试验终止的具体作用难以评估。但如果该因素确实显著导致终止，将为同一适应症后期临床试验候选药物应追求更多样性的观点提供支持。

通过选择经人类遗传证据验证的药物靶点等方式，降低因疗效不足导致的临床试验失败仍是药物研发的核心重点。然而，Ⅱ期试验中因疗效原因终止的比例从2013年的0.8%（或占Ⅱ期终止试验的17%）增至2023年的2.7%（或占Ⅱ期终止试验的19%）（图2），Ⅲ期试验中该比例从2013年的1.1%（或占Ⅲ期终止试验的27%）增至2023年的2.9%（或占Ⅲ期终止试验的35%）。对已完成临床试验中因疗效失败的案例进行进一步分析，将有助于了解当前应对疗效驱动型失败的策略效果。

图2还显示另一明显趋势：Ⅱ期试验中因入组问题终止的比例从2013年占所有试验的0.9%（或占Ⅱ期终止试验的19.5%）增至2022年的2.0%（或占Ⅱ期终止试验的21.5%）。值得注意的是，同期Ⅲ期试验因入组问题终止的趋势保持平稳。这引发一个疑问：哪些问题会影响Ⅱ期试验的招募，却未在Ⅲ期中显现？一种可能是近年来针对单基因疾病的“扎堆研发”——已有多种细胞和基因疗法针对此类疾病开展研究。福格纳等人的分析也指出，对于9种有超过10个候选药物处于临床研发阶段的单基因疾病，由于其发病率较低，所有正在进行的试验均难以足额招募受试者。

最后，在分析期间，因运营或安全性原因导致的终止比例保持稳定，均低于当年完成试验总数的2%。

结论

希望这些趋势的识别（尤其是在成本更高的Ⅲ期试验中）能为降低早期终止风险的举措提供参考。深入理解战略/业务相关终止的原因（申办者可能比解决候选药物疗效或安全性问题更容易应对此类原因），对于减少终止试验中的投资浪费可能具有特殊价值。

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-025-00208-6

Nature Reviews Drug Discovery

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