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2025 ESMO Asia | EGFR突变NSCLC的新型疗法:ADC与双特异性抗体的选择与策略

12月30日
编译:肿瘤资讯
来源:2025 ESMO Asia

2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia Congress 2025)已于12月5日—12月7日在新加坡举行。虽然第三代EGFR-TKI极大地改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后,但耐药后的治疗选择仍是临床痛点。传统的后线化疗获益有限,而免疫检查点抑制剂单药在EGFR 突变人群中的表现不尽如人意。ADC和双特异性抗体为代表的新型生物药正迅速填补这一空白。

机制解析:ADC与双特异性抗体的异同

在后TKI时代,治疗策略正从单纯抑制信号通路转向更直接的抗肿瘤攻击:

ADC被形象地称为“精准导弹”,由针对肿瘤抗原(如 HER3,TROP2,c-Met)的单克隆抗体与高活性的细胞毒性载荷通过连接子结合而成。其核心优势在于“旁观者效应”,即杀伤靶细胞的同时也能清除周围的异质性肿瘤细胞。

双特异性抗体通过一个分子同时结合两个不同的外周抗原或表位(如EGFR和c-Met,或PD-1和VEGF)。这不仅能阻断多条旁路信号通路,还能产生1+1>2的协同效应,克服单一靶点阻断后的补偿性激活。

ADC药物:打破抗原表达的限制

约83%的EGFR突变NSCLC存在HER3表达,且其表达与预后不良相关。HERTHENA-Lung01研究显示,在重度经治患者中ORR达到29.8%,中位mPFS为5.5个月。目前III期研究HERTHENA-Lung02正在进一步验证其在奥希替尼进展后的地位。不依赖于特定的耐药机制,适用于广泛的 TKI耐药人群。

TROP2在肺腺癌中高度表达,TROPION-Lung01亚组分析显示,在携带特定基因突变(包括EGFR)的患者中,Dato-DXd相比多西他赛具有更显著的获益。

双特异性抗体:协同阻断与免疫重塑

同时靶向EGFR和c-Met胞外域,具有免疫介导的抗肿瘤活性。MARIPOSA-2研究确立Amivantamab联合化疗作为奥希替尼耐药后的标准方案,显著改善PFS且具有良好的中枢神经系统控制力。

通过联合抗血管生成与免疫治疗,改善肿瘤微环境。早期的HARMONi-A研究显示其在EGFR-TKI进展后的患者中展现优异的疗效。

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临床选择逻辑:如何为患者挑选最优方案?

耐药机制明确(如MET扩增):优先考虑针对性强的组合,如奥希替尼联合c-Met抑制剂或Amivantamab为基础的方案。

耐药机制不明或异质性高:ADC(如HER3-DXd)因其不依赖特定机制的杀伤作用,可能更具普适性。

脑转移情况:Amivantamab联合化疗在MARIPOSA-2中展现较好的中枢神经系统控制力,mPFS(12.5个月vs8.3个月),是脑转移患者的重要选择

ADC挑战:需警惕间质性肺炎和血液学毒性。

双抗挑战:Amivantamab需注意输注相关反应、皮疹及低白蛋白血症。

结论:后TKI时代的范式转移

ADC和双特异性抗体正在挑战“抗原特定性”的传统认知,将治疗视角从分子信号拓展到细胞表面的抗原图谱

1+1>2:双抗通过多靶点协同,打破单药耐药的僵局。

精准治疗:ADC利用高效能载荷,为缺乏驱动突变靶点的耐药患者提供生机。

生物标志物是关键:随着药物种类的增加,精准的生物标志物开发(如蛋白表达水平检测)将是实现个体化治疗的必然途径。

未来,如何管理这些新型药物的独特毒性、如何将这些疗法推向更前线、以及如何精准筛选获益人群,将是放射肿瘤学与内科领域共同探索的方向。

责任编辑:肿瘤资讯-Bear
排版编辑:肿瘤资讯-Bear


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评论
12月31日
蒋从飞
响水县人民医院 | 肿瘤科
内容精彩很有收获。
12月31日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅
12月31日
高阳阳
河北医科大学第四医院(河北省肿瘤医院) | 放疗科
好好学习天天向上