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【中国好声音】吴一龙教授团队发表KUNPENG研究最新成果，确立晚期NSCLC精准治疗新标杆

12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET扩增作为一种非小细胞肺癌（NSCLC）中独特的原发驱动基因改变，既往治疗方案的响应率参差不齐，患者预后普遍较差。长期以来面临着缺乏高效、特异性靶向药物的临床困境。

近日，国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（IF=）在线发表了广东省人民医院吴一龙教授领衔的多中心、多队列II期KUNPENG研究的最新成果。该研究证实，中国原研的高选择性MET抑制剂伯瑞替尼在MET扩增（GCN≥6）晚期NSCLC患者中展现出了优异的抗肿瘤活性和可控的安全性，客观缓解率（ORR）达到48.8%，中位总生存期（mOS）近14个月。这一突破性成果不仅填补了MET扩增人群精准治疗的高级别循证空白，也标志着国产创新药在肺癌细分靶点攻坚战中取得了又一重大胜利。

MET扩增——NSCLC精准治疗的“阿喀琉斯之踵”

原发性MET扩增在NSCLC中的发生率约为1%至5%，这类患者通常具有侵袭性强、预后不良的临床特征。尽管MET扩增既可作为原发驱动事件，也是EGFR-TKI治疗后的主要耐药机制之一，但针对原发性MET扩增的治疗进展却明显滞后于MET外显子14跳跃突变。

既往关于克唑替尼、卡马替尼等药物的小样本研究显示，其在MET扩增人群中的疗效往往低于MET外显子14跳跃突变人群，且高度依赖于扩增倍数的阈值设定，导致临床应用缺乏统一标准。因此，寻找能够精准覆盖高倍数扩增人群、具有更强效力和更高选择性的MET抑制剂，成为该领域亟待解决的临床痛点。伯瑞替尼正是一种具有强效、高选择性的I_b型MET抑制剂，其在早期的I期研究及针对MET外显子14跳跃突变的队列中已展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，为攻克MET扩增这一“难治”靶点带来了新的希望。

聚焦高扩增人群，严谨验证临床获益

KUNPENG研究（NCT04258033）是一项在中国17家中心开展的多中心、多队列、单臂II期临床试验，旨在评估伯瑞替尼在不同MET变异类型的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。本次发表在《柳叶刀-肿瘤学》上的数据主要聚焦于MET扩增队列，分别为经标准含铂化疗失败或不耐受化疗的患者（队列2）和拒绝接受化疗的初治患者（队列3）。

研究方案经修正后将两队列合并分析，最终共有86名患者（30名经化疗治疗，56名未经化疗）纳入本次分析。所有患者均接受伯瑞替尼200 mg每日两次口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为由盲态独立评审委员会（MIRC）根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。

ORR与生存获益的双重突破

研究显示，在全分析集（FAS）的86名患者中，独立评审委员会（MIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）达到了48.8%（95% CI 38.3–59.4），疾病控制率（DCR）高达77.9%。这一数据在数值上显著优于既往同类药物在类似人群中的表现。
在分层分析中，未经化疗的初治患者ORR为51.8%，而经化疗失败的患者ORR也达到了43.3%，表明无论既往是否接受过系统治疗，伯瑞替尼均能为患者带来实质性的肿瘤退缩。更为重要的是，治疗响应具有良好的持久性，中位缓解持续时间（mDOR）长达12.1个月，这意味着近半数获益患者能够维持一年的无疾病进展状态。

生存数据方面，全人群的mPFS为7.4个月，其中初治亚组更是达到了8.3个月；mOS达到13.9个月，1年总生存率为54.8%。此外，针对NSCLC常见的脑转移难题，研究也给出了积极的信号：在21名伴有脑转移的患者中，系统性ORR达到47.6%，提示伯瑞替尼具有良好的颅内控制潜力，能够为这部分预后极差的患者提供生存希望。

耐受性良好，不良反应可管可控

在安全性方面，伯瑞替尼的整体耐受性良好，不良反应谱与既往报道的MET抑制剂类效应一致。研究中3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为31%，且未出现非预期的安全信号。最常见的治疗相关不良事件主要包括外周水肿（44%）、低蛋白血症（34%）及低钙血症（26%）等。

值得注意的是，严重不良事件（SAE）的发生率为19%，主要涉及肝功能异常和外周水肿。尽管有1例患者因肝功能异常导致死亡（判定为可能与药物相关），但绝大多数不良反应均为轻至中度（1-2级），且可以通过暂停用药、剂量调整或对症支持治疗得到有效管理。

KUNPENG研究的学术启示与临床价值

KUNPENG研究的成功发表，为MET扩增NSCLC的精准治疗提供了重要的学术启示。首先，该研究再次验证了MET扩增倍数与靶向治疗疗效之间的正相关性。通过设定GCN≥6这一严格的入组门槛，研究筛选出了对MET抑制剂高度敏感的“黄金人群”，其ORR（48.8%）在数值上明显高于既往历史数据。

其次，该研究揭示了伯瑞替尼在初治与经治人群中的广泛适用性。尽管数据提示初治患者的获益趋势可能略优于经治患者（ORR 51.8% vs 43.3%），但两者均显示出显著的抗肿瘤活性。考虑到化疗可能会通过增强DNA修复或抗凋亡信号影响MET扩增肿瘤的生物学行为，尽早使用高效MET抑制剂可能为患者带来更大的生存获益。伯瑞替尼的出现，有望改变目前MET扩增患者缺乏标准靶向治疗、只能依赖化疗或免疫治疗（且疗效往往不佳）的被动局面，成为这一细分人群的重要治疗新选择。

综上所述，KUNPENG研究以扎实的循证医学证据，确立了伯瑞替尼在MET扩增（GCN≥6）晚期NSCLC治疗中的标杆地位。该药物凭借优异的客观缓解率、持久的生存获益以及良好的安全性，为这部分难治性患者开辟了全新的生存路径。基于该研究的卓越表现，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已于2024年12月受理了伯瑞替尼治疗MET扩增晚期NSCLC的上市申请并纳入优先审评。展望未来，随着伯瑞替尼对比标准治疗的III期确证性临床研究（NCT06930794）的启动，我们期待其能进一步夯实证据等级，推动国内外诊疗指南的更新，让更多患者获益。

参考文献

Yi-Long Wu,et al.Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study.2025.Lancet Oncol

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

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张德伟

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