急性髓系白血病（AML）的治疗格局在过去十年间发生了革命性变化。自上世纪70年代起沿用的“7+3”化疗方案主导临床半个世纪后，2017年以来美国FDA已批准13种新疗法，使AML治疗进入精准靶向时代。然而，临床困境依然严峻：美国真实世界数据显示，39%的新诊断AML患者和30%的复发难治患者未接受任何针对性治疗，老年患者（中位诊断年龄69岁）中35%因合并症无法耐受强化化疗。
在此背景下，2025年ASH大会“Targeted Therapy for AML (Triplets and More)”专题会聚焦三联疗法这一前沿方向，邀请到澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所Andrew Wei教授、美国西北大学Jessica Kaplan Altman教授、以及美国罗斯威尔公园综合癌症中心Eunice Sue Wang教授分享了最新临床数据与未来探索方向，为 AML 治疗突破提供了关键思路。
靶向三联疗法：FLT3与IDH抑制剂的临床进阶
首先，Jessica Kaplan Altman教授以“FLT3与IDH抑制剂靶向三联疗法：是否已准备好进入临床主战场？”为题，系统梳理了特定突变AML的三联治疗进展。
Altman教授指出，AML存在多种驱动突变，传统双药联合方案[去甲基化药物（HMA）+维奈克拉（VEN）或低剂量阿扎胞苷（Aza）]虽显著改善了不耐受强化化疗患者的预后，但仍有提升空间——例如HMA+VEN方案在FLT3-ITD突变患者中的中位总生存期（OS）仅10.9个月，与HMA单药治疗（8.6个月）相比提升有限。
针对FLT3突变AML，多项临床研究证实三联方案可显著提升疗效。MD安德森癌症中心的单中心研究显示，阿扎胞苷+维奈克拉+吉瑞替尼（AZA+VEN+Gilteritinib）三联方案治疗新诊断FLT3突变 AML，完全缓解（CR）率达92%，复合完全缓解（CRc）率96%，显著高于双药联合方案的67%；中位OS接近30个月，远优于双药联合方案的12.5个月。多中心Ⅰ/Ⅱ期研究进一步验证了该方案的有效性，15个中心参与的试验显示CRc率90%，12个月OS率78%，中位OS 22个月。此外，澳大利亚白血病研究组采用洛拉曲塞+维奈克拉+米哚妥林（Lola+VEN+Midostaurin）方案治疗FLT3-ITD突变患者，CRc率达82%，且未显著增加骨髓抑制风险；MD安德森团队开展的地西他滨+维奈克拉+奎扎替尼（Decitabine+VEN+Quizartinib）Ⅰ/Ⅱ期研究中，30例FLT3-ITD突变患者的CR率70%，CRc率94%，2年OS率60%。
在IDH突变AML领域，Altman教授强调了分层治疗的重要性：IDH2突变患者对HMA+VEN方案治疗反应较好，而IDH1突变患者预后与其他亚组相近。针对IDH1突变，阿扎胞苷+艾伏尼布（IVO）方案已获批一线治疗，Ⅲ期AGILE研究显示其CRc率53%，显著高于阿扎胞苷单药治疗的18%，中位OS为29个月。在此基础上，三联方案进一步提升疗效：MD安德森团队的研究显示，艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷治疗新诊断IDH1突变AML，CRc率达93%，1年OS率90%，24个月OS率67%；而IDH1/2突变患者接受地西他滨+维奈克拉+相应IDH抑制剂治疗后，IDH1组CRc率86%，IDH2组达100%，2年OS率分别为73%和65%，均优于双药联合方案。
尽管成绩显著，Altman教授指出靶向三联疗法仍面临挑战：目前缺乏随机对照研究数据，FDA、EMA尚未批准相关方案，治疗成本较高且存在特定毒副作用，部分患者可能需要长期治疗，造血干细胞移植在三联治疗后的角色仍需明确。正在进行的myeloMATCH试验、EVOLVE-1试验等随机对照研究有望为三联方案的临床应用提供更高级别证据。
Menin抑制剂：从单药获批到三联突破
Eunice Sue Wang教授聚焦Menin抑制剂这一新型靶向药物，分享了其从单药批准到三联方案的发展历程。Menin抑制剂通过阻断Menin蛋白与KMT2A（MLL）复合物的相互作用，抑制白血病相关基因的异常表达，已获批用于KMT2A重排和NPM1突变AML的治疗。
Wang教授指出，Menin抑制剂（Revumenib/Ziftomenib/Bleximenib）单药治疗复发/难治（R/R）AML的疗效有限，CR/CRh率不足40%，中位缓解持续时间（DOR）仅4~6个月，主要毒副作用包括分化综合征、QTc间期延长和骨髓抑制。为克服单药局限性，三联方案成为研究热点——将Menin抑制剂与HMA+VEN联合，可显著提升疗效并降低毒副作用。本次ASH大会公布的多项研究显示，Menin抑制剂+AZA+VEN三联方案治疗复发难治AML，总缓解率（ORR）达80%左右，CRc率较单药显著提升。
在新诊断AML领域，Menin抑制剂三联方案同样表现出色。小规模早期研究显示，该方案的ORR可达90%~100%，多数患者可实现微小残留病（MRD）阴性，且分化综合征发生率显著降低——这得益于化疗药物对白血病细胞的细胞毒性作用，减轻了单纯Menin抑制剂诱导分化带来的炎症反应。此外，Menin抑制剂与强化化疗（7+3方案）的联合也显示出潜力，EHA大会公布的早期数据显示CRc率92%，MRD阴性率71%，且未增加严重毒副作用。
Wang教授强调，Menin抑制剂三联方案的临床应用需关注几个关键点：分化综合征多发生在治疗第1周期（中位14~16天），可通过预防性使用糖皮质激素、羟基脲控制白细胞计数等策略降低风险；QTc间期延长在Revumenib治疗中较突出，需定期监测心电图；部分患者可能出现耐药突变（如MEN1突变），需探索联合其他靶向药物的解决方案。目前多项Ⅲ期随机试验正在进行，有望确立Menin抑制剂三联方案在AML一线治疗中的地位。
泛基因组三联策略：突破靶向治疗局限
Andrew Wei教授围绕“泛基因组三联方案：能否超越HMA+VEN改善所有AML患者预后？” 展开讨论。
他指出，AML具有高度异质性，约50%的患者缺乏明确的可靶向突变，且HMA+VEN方案在不同亚组中的疗效差异显著：TP53野生型、RAS野生型等“高获益组”患者中位OS约为27个月，而TP53突变等“低获益组”患者的生存获益有限，中位OS仅约为半年。
Wei教授强调，优化现有双药方案是发展泛基因组三联疗法的基础。研究发现，维奈克拉的治疗时长对疗效至关重要：在“高获益组”患者中，维奈克拉治疗至少14天的患者2年生存率达59%，而缩短至7天的患者仅35%。此外，药物相互作用需重点关注——维奈克拉与SIP3A4抑制剂（如泊沙康唑）合用时，暴露量会显著增加（100mg维奈克拉+泊沙康唑相当于1200mg单药），易导致严重骨髓抑制，建议将维奈克拉剂量调整为50mg/天。
针对缺乏明确靶点的AML患者，多项泛基因组药物已进入三联方案研究。这些药物包括CD123靶向抗体偶联药物（ADC）、CD47抑制剂、MCL1抑制剂、检查点抑制剂等，但早期结果喜忧参半。例如，CD47抑制剂Magrolimab联合AZA+VEN治疗AML的Ⅲ期ENHANCE 3研究显示，缓解率未显著优于AZA+VEN双药方案，且5级治疗相关不良事件发生率翻倍（主要为感染）。Wei教授分析认为，泛基因组三联疗法面临两大挑战：一是AML的异质性导致单一药物难以覆盖所有患者，二是需在提升疗效的同时控制毒副作用，避免因治疗相关毒性抵消生存获益。
此外，MRD阴性率有望成为泛基因组三联疗法的关键评价指标。Wei教授指出，HMA+VEN方案治疗后MRD阴性率约50%，而MRD阴性患者的OS显著优于MRD阳性患者。未来临床研究应将MRD阴性率作为重要终点，同时探索能够克服多重耐药机制（如p53功能抑制、BCL-XL/MCL1上调、线粒体凋亡通路缺陷）的新型药物组合。
在适用人群拓展方面，Wei教授提到，HMA+VEN方案已开始用于部分适合强化化疗的年轻患者。PARADIGM研究显示，对于60岁以上无CBF或FLT3/NPM1突变的AML患者，HMA+VEN方案的CR率、中位无事件生存期和移植率均不劣于强化化疗，且耐受性更好。但对于60岁以下患者，仍需更多数据支持低强度三联方案的应用。
总结
本次ASH专题会清晰呈现了AML三联疗法的发展现状与未来方向：靶向三联方案在FLT3、IDH、KMT2A/NPM1等明确突变AML中已取得突破性进展，显著提升了缓解率和生存期，有望逐步成为标准治疗；Menin抑制剂的崛起为特定亚型AML提供了新的治疗选择，三联方案有效克服了单药局限性；泛基因组三联疗法虽面临挑战，但通过优化药物组合、关注MRD监测和人群分层，有望惠及更多无明确靶点的AML患者。
然而，三联疗法仍需解决诸多关键问题：随机对照研究数据的缺乏限制了其广泛应用，治疗成本、毒副作用管理、治疗时长及干细胞移植的角色等仍需进一步明确。随着更多Ⅲ期临床试验的开展和新型药物的研发，AML治疗将逐步进入“精准靶向 + 泛基因组覆盖”的双轨时代，为不同亚型、不同体能状态的患者提供个体化治疗方案，最终实现AML治疗疗效的全面提升。
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