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【中国好声音】ORR高达71%！王洁教授团队JAB-21822-1006研究开启KRAS G12C突变NSCLC“去化疗”新时代

12月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗版图中，尽管直接靶向抑制剂的问世打破了“不可成药”的魔咒，但适应性耐药机制的激活始终限制了单药疗效的长效持久。如何攻克这一瓶颈？阻断上游信号通路的代偿性激活成为关键。

近日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授领衔的JAB-21822-1006研究结果在顶级医学期刊《The Lancet Respiratory Medicine》（IF=32.8）发表，详细披露了KRAS G12C抑制剂Glecirasib（戈利昔替尼）联合SHP2抑制剂Sitneprotafib在一线及后线治疗中的卓越表现。该研究不仅证实了“双靶阻断”机制的临床转化潜力，更凭借一线治疗中71%的客观缓解率（ORR）和12.2个月的中位无进展生存期（mPFS），为晚期肺癌患者描绘了一幅令人振奋的“去化疗”精准治疗新蓝图。

破局之路：直面KRAS G12C抑制剂的耐药难题与机制创新

研究表明，KRAS G12C蛋白被抑制后，肿瘤细胞往往会通过反馈回路重新激活上游的受体酪氨酸激酶（RTK）信号，进而维持MAPK通路的活性，导致治疗失败或耐药。SHP2（Src同源2结构域磷酸酶-2）作为连接RTK与RAS/MAPK通路的关键信号节点，在这一代偿性激活过程中扮演了核心角色。

基于这一明确的分子机制，将KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联合使用，理论上能够协同阻断“逃逸通路”，从而增强抗肿瘤活性并延缓耐药发生。本项试验正是基于上述科学假设，旨在评估Glecirasib联合Sitneprotafib在晚期实体瘤患者中的安全性与疗效。该研究不仅是全球范围内关于KRAS与SHP2双靶联合治疗最为详尽的临床探索之一，更是首个将这一“全口服、去化疗”组合方案推进至KRAS G12C突变NSCLC一线治疗领域的开创性尝试，具有极高的临床探索价值。

中国原研双星闪耀，精细化探索给药策略

这项开放标签、多中心、单臂I/IIa期临床研究在中国26家医疗中心同步开展。研究纳入了经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性KRAS G12C突变实体瘤患者，并依据治疗史将NSCLC患者细分为三个关键队列：初治队列（一线）、经治但未接受过KRAS抑制剂治疗队列（二线及以上）、以及既往接受过KRAS抑制剂治疗的耐药队列。

经过I期剂量递增与扩展阶段的摸索，最终确定的II期推荐剂量（RP2D）为Glecirasib 800 mg每日一次联合Sitneprotafib 3 mg每日一次，并采用了“给药1周、停药1周”的间歇性给药策略。

I期研究的主要终点为安全性，从首次给药至末次联合给药后30天进行评估。IIa期研究的主要终点为客观缓解率(ORR)。

一线治疗ORR高达71%，mPFS达12.2个月！

研究显示，在102例初治患者中，Glecirasib联合Sitneprotafib治疗ORR高达71%（95% CI 61–79），疾病控制率（DCR）达到93%，mPFS长达12.2个月。这一数据显著优于目前标准一线治疗（免疫联合化疗）的历史数据（ORR通常在40%-50%区间），且避免了化疗带来的全身性毒性。对于往往合并基础疾病、体能状态较差或主观拒绝化疗的肺癌患者而言，这一全口服方案提供了极具吸引力的治疗新选择。

在经治人群中，该联合方案同样表现不俗，联合治疗实现了49%的ORR和10.8个月的mPFS。这一数值在数值上优于目前已获批的KRAS G12C单药二线治疗的历史数据。

不良反应谱系清晰，整体可控

Glecirasib联合Sitneprotafib的安全性特征与两药单药的已知毒性谱一致，未观察到新的非预期安全信号，且未发生导致死亡（5级）的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE包括贫血、高甘油三酯血症、转氨酶升高和水肿等。值得注意的是，高甘油三酯血症虽然发生率较高，但在临床上可以通过常规降脂药物有效管理，并未导致治疗中断或胰腺炎等严重并发症。
SHP2抑制剂相关的毒性管理是本研究的一大亮点。在早期的剂量探索中，连续给药导致了部分患者出现3级肺炎等剂量限制性毒性（DLT）。研究团队及时调整策略，采用间歇给药（1周开/1周停）模式后，有效降低了肺炎和粘膜炎的发生率，使得绝大多数患者（98%）能够持续接受治疗。仅有2%的患者因不良反应停用Glecirasib，11%停用Sitneprotafib，这一较低的停药率再次印证了该方案在优化给药策略后的良好耐受性。

转化医学生物标志物探索助力精准分层

为了进一步挖掘获益人群，研究团队进行了深入的转化医学分析。循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测显示出极高的预测价值：在治疗第3周期第1天实现ctDNA清除的患者，其mPFS达到了15.0个月，而未清除者仅为4.3个月（P<0.0001）。这一发现确立了早期ctDNA应答作为预后分层因子的重要地位。

此外，基因共突变分析揭示了不同分子亚型对治疗的敏感性差异。与既往KRAS单药研究一致，携带KEAP1突变的患者对联合治疗的响应率较低，提示这一亚型仍是KRAS通路抑制剂的难治人群。相反，在TP53或STK11共突变人群中，联合治疗仍保持了较好的疗效。

专家视角与未来展望

综上所述，JAB-21822-1006研究以扎实的临床数据，首次证实了Glecirasib联合Sitneprotafib在一线治疗KRAS G12C突变NSCLC中的巨大潜力。其71%的ORR和超过一年的PFS，标志着“双靶联合”策略在疗效上已具备挑战现有标准治疗（免疫+化疗）的实力，且全口服、无化疗的特性将极大提升患者的生活质量与依从性。

尽管这是一项单臂研究，且样本人群主要限于中国患者，但其展现出的疗效与安全性信号足以令人振奋。目前，一项比较该联合方案与标准免疫化疗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的随机对照III期临床试验（NCT06416410）正在开展中。我们有理由期待，随着确证性研究数据的出炉，这一源自中国原研的双靶点方案有望改写全球肺癌诊疗指南，为晚期NSCLC患者带来生存期的实质性跨越。

参考文献

Zhong jia,et al.Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial.2025.Lancet Respiratory Medicine

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY