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夏祖光教授：泽布替尼中国亚组数据为R/R CLL/SLL治疗提供精准循证依据

12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种起源于成熟B细胞的血液系统恶性肿瘤，其疾病性质决定了复发/难治性（R/R）患者将持续存在治疗需求。第一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）虽确立了靶向治疗范式，但其脱靶效应可能导致剂量调整或治疗中断，影响了其在R/R CLL/SLL中的长期应用潜力^[1]。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，已在全球研究中展现出优于前代药物的疗效与安全性特征^[2]，近日，一项针对ALPINE研究中国队列的事后分析，首次系统评估了泽布替尼与一代BTKi在中国R/R CLL/SLL患者中的疗效与安全性差异^[3]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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中国R/R CLL/SLL亚组分析：泽布替尼展现PFS优势与更佳安全性

ALPINE研究是一项全球性III期头对头的临床试验（NCT03734016），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线治疗、ECOG体能状态评分为0~2分的R/R CLL/SLL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTKi治疗、合并严重心血管或呼吸系统疾病、有严重出血性疾病或卒中史、既往3年有其他恶性肿瘤病史的CLL/SLL患者。

入组患者按1:1比例随机分配至两组，分别接受泽布替尼（160 mg，每日2次口服）或一代BTKi（420 mg，每日1次口服）治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。

该研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2022年8月8日，ALPINE研究共纳入90例R/R CLL/SLL中国患者，其中47例患者接受泽布替尼治疗，43例患者接受一代BTKi治疗。两组患者的基线人口学特征与临床特征总体一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。入组患者的中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病，11.1%的患者存在del（17p），32.2%的患者存在TP53突变；既往接受治疗线数的中位数为1，其中94.4%的患者曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗。

中位随访时间为25.3个月，泽布替尼组和一代BTKi组INV评估的ORR分别为80.9%和72.1%（图1），泽布替尼组和一代BTKi组经IRC评估的ORR分别为87.2%和76.7%。

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图1.中国患者亚组（ITT）中INV评估的最佳总体缓解情况

中位随访时间为22.6个月，泽布替尼组INV评估的PFS较一代BTKi组显著改善（风险比[HR]0.34，95%CI 0.15~0.77）；泽布替尼组和一代BTKi组的18个月PFS率分别为88.9%和66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%；泽布替尼组的中位PFS未达到，一代BTKi组的中位PFS为32.1个月（图2）。同样，泽布替尼组经IRC评估的PFS相对更优。

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图2.ITT中INV评估的PFS情况

对于存在del（17p）或TP53突变的高风险患者，泽布替尼组无论是经INV评估（HR 0.49，95%CI 0.14~1.67），还是经IRC评估（HR 0.51，95%CI 0.12~2.13）的PFS结果均更具优势。

相较于一代BTKi组，泽布替尼组OS的HR为0.45（95%CI 0.14~1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组和一代BTKi组的24个月OS率分别为91.1%和81.2%（图3）。

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图3.ITT中INV评估的OS情况

泽布替尼组和一代BTKi组的中位治疗持续时间分别为25.5个月和23.7个月。两组中常见的非血液学治疗相关不良事件（TEAE；发生率≥15%）包括上呼吸道感染（URTI；35.6%vs30.2%）。

此外，泽布替尼组和一代BTKi组的≥3级TEAE的发生率分别为64.4%和72.1%；严重TEAE的发生率分别为35.6%和51.2%。两组中常见的非血液学≥3级TEAE（发生率≥10%）包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。

泽布替尼组的贫血（31.1% vs. 39.5%）、房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、各种感染（77.8% vs. 79.1%）、中性粒细胞减少（42.2% vs. 51.2%）、皮肤癌（0% vs. 2.3%）和血小板减少（28.9% vs. 34.9%）的发生率均更低。两组中均未观察到≥3级房颤/房扑或出血事件。

综上所述，基于ALPINE研究数据，在R/R CLL/SLL中国患者中，泽布替尼展现出更高的ORR和更长的中位PFS，同时具有可控的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在R/R CLL/SLL中具有更优的疗效和更高的安全性。

夏祖光教授点评

CLL/SLL作为常见的惰性B细胞肿瘤，其疾病进程漫长，多数患者终将面临复发或难治的困境。因此，优化R/R阶段的治疗策略，平衡疗效与长期耐受性，是临床管理的核心挑战。

回顾治疗发展，化学免疫疗法曾是主要手段，但其毒性限制了在老年或体弱患者中的应用。第一代BTKi的引入是重大突破，然而其脱靶效应相关的房颤、出血、高血压等不良事件，影响了部分患者的长期治疗依从性与生活质量。这推动了对更高选择性、更安全的新一代BTKi的迫切需求。

泽布替尼通过结构优化实现了对BTK靶点的高度特异性与持续抑制，这一药理优势为其在疗效与安全性上的潜在提升奠定了理论基础。ALPINE研究中国队列分析，正是评估这一优势在中国R/R CLL/SLL患者中转化价值的关键证据。

疗效数据明确显示了泽布替尼的优效性。更高的ORR意味着更多患者能从中获得初始疾病控制。更为重要的是PFS的显著改善，泽布替尼组24个月PFS率领先对照组近30个百分点，且中位PFS未达到，提示其能为患者带来更持久的无进展生存获益。在携带del(17p)/TP53突变的高危亚组中观察到的获益趋势尤其值得关注，因为这代表了传统上预后更差、治疗更棘手的群体。OS数据虽尚未成熟，但早期显示的改善趋势与更低的死亡风险比（HR=0.45）令人鼓舞，有待更长期随访确认。

安全性结果的差异或更具临床实践意义。泽布替尼组严重不良事件发生率显著更低，且房颤/房扑发生率为零，这直接回应了临床使用一代BTKi时对心血管毒性的核心关切。更低的血液学毒性发生率也可能转化为更好的长期治疗耐受性与依从性。这些安全性优势，尤其对于合并心血管疾病或老年患者，可能使得泽布替尼成为更适宜的长期治疗选择。

从临床实践角度，这项分析为中国R/R CLL/SLL患者提供了高级别的本土化循证依据。该研究表明，泽布替尼不仅能提供优于传统方案的疾病控制，更重要的是，其显著改善的安全性谱可能实现“疗效与生活质量”的更好平衡。未来，探索泽布替尼在更前线治疗中的应用，以及其与BCL-2抑制剂等药物的联合策略，将是进一步优化CLL/SLL全程管理的重要方向。

总之，ALPINE研究中国队列数据有力证实，泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中，兼具卓越疗效与更佳安全性，尤其在心脑血管风险管控上优势突出，为中国患者的个体化精准治疗提供了新的优选用药选择。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021; 96(12):1679–1705.
[2] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023; 388(4):319–332.
[3] Zhou K., Wang T., Pan L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024; 103, 4183–4191.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy