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夏祖光教授：泽布替尼联合BR方案一线治疗MCL——深度缓解与良好安全性并重

2025年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具惰性与侵袭性临床特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，部分患者疾病进展迅速且预后不良。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是MCL常用的一线治疗方案之一。新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼在复发/难治性MCL中已显示出高缓解率与良好耐受性，但其在一线治疗中的联合应用价值有待进一步明确。一项研究评估了泽布替尼联合苯达莫司汀与利妥昔单抗（ZBR方案）用于初诊MCL患者的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ZBR方案一线治疗初诊MCL：诱导与维持全程管理策略

该研究纳入2020年10月~2024年12月于中心接受治疗的初诊MCL患者。所有入组患者均接受ZBR方案治疗。

入组患者首先接受诱导治疗6个周期，每周期28天。研究的诱导治疗方案具体为泽布替尼160mg口服，每日2次；利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注，每周期第0天给药；苯达莫司汀70mg/m²静脉滴注，每周期第1~2天给药。

经诱导治疗6个周期后，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的MCL患者继续接受维持治疗。研究的维持治疗方案具体为泽布替尼160mg口服，每日2次，联合或不联合利妥昔单抗每8周给药1次，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

该研究的评估指标包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）及安全性。
该研究共纳入20例初治MCL患者。入组患者的中位年龄为62岁，90%（18/20）的患者处于疾病晚期（III/IV期），25%（5/20）的患者为母细胞样组织学类型。

根据简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）评分，所有入组患者均为低危或中危。根据套细胞淋巴瘤国际预后指数校正版（MIPI-c）评分，11.1%（2/18）的患者为中高危，其余88.9%（16/18）的患者为低危或低中危。其中，母细胞样组织学类型患者的MIPI-c评分显著更高（p=0.021），且伴有大肿块的患者比例更高（p=0.073）。

所有入组患者均完成6个周期的诱导治疗，其中17例患者继续接受维持治疗（图1）。研究结果显示，治疗3个周期后，研究的ORR为100%（20/20），CR率为75%（15/20）；治疗6个周期后，CR率提升至100%。12例入组时存在骨髓浸润的患者，治疗3个周期后其骨髓MRD阴性率为90.9%（10/11），6个周期后骨髓MRD阴性率为75%（6/8）。

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图1.ZBR方案治疗MCL患者的治疗持续时间和疗效

该研究的中位随访时间为24.2个月。末次随访时，除1例患者因新冠病毒感染停药、2例患者失访外，其余患者均维持CR状态，研究的中位PFS和中位OS均未达到。

诱导治疗期间，所有患者均至少发生1次不良事件（AE）。研究中≥3级AE的发生率为25%，其中最常见的为中性粒细胞减少（25%）和皮疹（10%）。维持治疗期间，≥3级AE的发生率为41.2%，其中最常见的为中性粒细胞减少（17.6%）和感染（23.6%）。值得注意的是，该研究未观察到新发或加重的高血压及房颤。

综上，ZBR方案作为MCL的一线治疗展现出显著的疗效，且其毒性反应可控、安全性良好。

夏祖光教授点评

MCL具有独特的生物学行为与临床异质性，其治疗需兼顾短期疾病控制与长期生存获益。老年患者是MCL的主要发病人群，其对于高强度化疗及自体造血干细胞移植的耐受性往往有限，因此，探索高效且耐受性良好的非移植一线方案具有重要临床意义。

当前，BR方案是老年或不适合移植MCL患者的一线标准选择之一，但仍有提升空间。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，其卓越的靶点选择性与更优的安全性特征，为与化疗的联合提供了理想基础。该研究评估的ZBR方案，正是将靶向治疗与免疫化疗相结合，旨在为初诊MCL患者提供一种强化且可行的治疗策略。

从疗效数据看，ZBR方案展现出显著优势。治疗6周期后100%的完全缓解率以及高比例的骨髓MRD阴性转化，证实了该方案强大的肿瘤清除能力。深度缓解尤其是MRD阴性状态，与MCL患者更长的无进展生存期密切相关，这为患者的长期疾病控制乃至潜在的功能性治愈奠定了坚实基础。研究入组患者中包含了相当比例的传统高危因素患者（如晚期、母细胞样变异型），ZBR方案在此类患者中同样有效，提示其疗效可能具有广泛适用性。

在安全性管理上，该方案的不良事件谱总体可预期且可管理。血液学毒性（中性粒细胞减少）和感染是主要关注点，这与BR方案及BTK抑制剂的已知毒性相符，临床已有成熟的预防与支持治疗策略。尤为值得肯定的是，在联合治疗背景下未观察到泽布替尼相关的心血管毒性（如房颤）信号，这印证了其良好的靶点选择性，对于合并心血管疾病的老年患者尤为重要。

值得进一步探讨的是该研究的治疗模式。“诱导+维持”的全程管理策略，旨在通过有限周期的强化治疗达到深度缓解，再通过维持治疗延缓复发，这一设计贴合MCL的疾病管理需求。然而，维持治疗的最佳持续时间、泽布替尼长期维持的必要性与经济毒性、以及利妥昔单抗在维持阶段的确切贡献，均是未来需要优化和解答的问题。此外，研究报告中维持治疗阶段的不良事件发生率有所上升，提示在追求长期疾病控制的同时，需持续关注并管理累积毒性，平衡疗效与生活质量。

从作用机制角度审视，泽布替尼与苯达莫司汀、利妥昔单抗的联合具有协同增效的潜力。泽布替尼持续抑制BCR信号通路，苯达莫司汀发挥烷化剂细胞毒作用，利妥昔单抗介导抗体依赖的细胞毒性，三者从不同途径攻击肿瘤细胞，可能有助于克服克隆异质性并延迟耐药发生。未来可开展转化医学研究，探索该方案下肿瘤微环境、免疫细胞亚群及克隆演变的动态变化，为精准治疗与耐药监测提供依据。

尽管综上所述，该研究证实以泽布替尼为核心的ZBR联合方案，能为初诊MCL患者，包括部分高危患者，带来快速且深度的疾病缓解，且安全性可控。这为不适合移植或追求非移植强化治疗的MCL患者提供了一个具有潜力的新选择，并为进一步优化MCL一线治疗格局提供了有价值的数据支持。随着循证证据的不断积累与临床经验的日益丰富，此类以新一代BTKi为基础的联合方案有望在MCL的个体化、精准化治疗中扮演越来越重要的角色。。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Zhu H, Zhou Z, Xu F, et al. Efficacy and Safety of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab as First-Line Treatment for Mantle Cell Lymphoma. Hematological Oncology, 43.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy