首页 > 文章详情

夏祖光教授：ZID方案为初治WM患者提供限时治疗新选择——深度缓解与安全性双优

2025年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润及单克隆IgM升高为特征。约95%的WM患者存在MYD88 L265P突变，该突变通过持续激活布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）及其下游信号通路，驱动肿瘤进展^[1]。一代BTK抑制剂虽具疗效，但部分患者因毒性反应需中止治疗，且停药后可能出现IgM反跳。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，凭借其对靶点的高选择性及持续抑制能力，在提升疗效的同时展现出更优的安全性，为WM的联合治疗提供了新策略。一项研究评估了泽布替尼联合伊沙佐米与地塞米松（ZID方案）在初治（TN）WM患者中的疗效与安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

30图片1.png

ZID限时方案诱导高缓解率，深度缓解与生存获益显著

该研究是一项单中心Ⅱ期临床试验，纳入年龄≥18岁、ECOG评分为0~2分、预期生存期≥6个月的TN WM患者。研究的排除标准包括存在严重并发症、与淋巴瘤无关的肝肾功能损伤或临床神经系统功能障碍的患者。

入组患者首先接受6个周期（28天为1个周期）ZID方案的诱导治疗，每2个周期进行一次疗效评估。在诱导治疗阶段，WM患者口服泽布替尼160mg，每日2次；在每个周期的第1、8、15天口服伊沙佐米4mg联合地塞米松20mg（ID方案）。若入组患者达到微小缓解（MR）及以上，则继续接受ZID方案治疗；若患者经过初始4个周期治疗后仍未缓解，则退出该研究。

完成6个周期诱导治疗后，WM患者进入24个周期的巩固治疗阶段。在巩固治疗阶段，患者将口服泽布替尼160mg，每日2次；ID方案，每3个月给药一次。另外，研究将在治疗最后一个月停用泽布替尼，仅对患者进行ID方案治疗，以预防IgM反跳性升高。

该研究的主要终点为接受6个周期ZID方案治疗后的深度缓解率（非常好的部分缓解[VGPR]及以上）；关键次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、完全缓解（CR）率、VGPR率、部分缓解（PR）率和微小缓解（MR）率；其他终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

2020年7月~2022年8月，该研究共纳入24例TN WM患者并完成诱导治疗。入组患者的中位年龄为62岁（范围：32~73岁）；其中6例（25.0%）患者ISSWM评分为高危；23例患者（95.8%）存在MYD88 L265P突变；19例（90.5%）患者存在IGHV突变；7例（29.2%）患者存在del (6q)；5例（20.8%）患者存在CXCR4突变。

24例入组患者均完成诱导治疗，ZID方案治疗的中位持续时间为16.0个月（范围：6.0~24.0个月）。治疗后，1例（4.2%）患者达到CR，10例（41.6%）患者达到VGPR，12例（50%）患者达到PR，1例（4.2%）患者达到MR。研究的MRR为95.8%（95%置信区间[CI]：87.2%~104.5%），深度缓解率为45.8%（95%CI：24.3%~67.3%）。

在5例CXCR4突变患者中，3例（60%）患者达到PR，2例（40%）患者达到VGPR；CXCR4突变患者与无CXCR4突变患者的深度缓解率分别为40%和50%，差异无统计学意义（P=0.594）（图1）。

30图片2.png

图1.入组患者的缓解情况

中位随访30.9个月（范围：15.0~40.5个月），研究的中位PFS为40.0个月（95%CI：35.5~44.5个月），中位OS未达到（图2）。达到深度缓解患者的中位PFS未达到，略高于未达到深度缓解的患者（37.0个月）（95%CI：28.1~45.8个月，P=0.283）；两组患者的中位OS无显著差异。

30图片3.png

图2.入组患者的PFS和OS情况

CXCR4突变患者的中位PFS为32.1个月，与无CXCR4突变患者（40个月）相比无显著差异（P=0.554，风险比[HR]：1.860，95%CI：0.123~28.02）；两组患者的中位OS也无显著差异（CXCR4突变vs无CXCR4突变：32.1个月vs未达到，P=0.247，HR：4.45，95%CI：0.124~160.1）（图3）。

30图片4.png

图3.CXCR4突变无CXCR4突变患者的PFS和OS情况

安全性方面，研究中最常见的血液学不良事件（AE）为中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（29.2%）和白细胞减少（16.7%）；最常见的非血液学AE为失眠（20.8%）、发热（20.8%）、皮疹（16.7%）、感染（16.7%）、周围神经病变（16.7%）和疲劳（16.7%）。

研究中≥3级AE包括感染（12.5%）、血小板减少（8.3%）、失眠（4.2%）、高血糖（4.2%）和瘙痒（4.2%）。1例WM患者在停药后因阑尾炎住院治疗；2例患者发生COVID-19感染，其中1例患者在治疗30.5个月时因COVID-19感染死亡（与治疗无关）。

此外，在12例停药的患者中，75%（9/12）的患者出现IgM反跳性升高，其中位持续时间为2周（范围：2~4周）。在IgM反跳性升高患者中，3例患者在无医生指导的情况下自行恢复泽布替尼治疗；1例患者在停药6个月后因COVID-19感染死亡；其余5例患者在中位6个月（范围：4~16个月）的观察期内持续监测IgM情况，未出现明显的临床症状。

综上所述，该研究表明，ZID方案在TN WM患者中具有较高的深度缓解率和良好的安全性，可为希望接受含BTK抑制剂限时治疗的WM患者提供一种有效的选择。

夏祖光教授点评

WM作为一种相对罕见的惰性淋巴瘤，其治疗目标是在实现深度、持久缓解的同时，尽可能降低治疗相关毒性，提高患者生活质量。尽管一代BTK抑制剂单药治疗有效，但长期用药带来的累积毒性、耐药风险以及停药后的IgM反跳现象，仍是临床面临的挑战。因此，探索基于新一代BTK抑制剂的有限疗程联合方案，旨在实现更深缓解并允许治疗间歇，成为当前WM治疗的重要发展方向。

泽布替尼因其高度的靶点选择性与更优化的药代动力学，为联合治疗提供了更安全、更有效的核心药物。该研究探讨的ZID方案，结合了蛋白酶体抑制剂（伊沙佐米）与皮质类固醇（地塞米松），其设计体现了“诱导深度缓解+巩固维持+预防反跳”的全程管理思路，具有明确的临床创新性。

从疗效数据来看，ZID方案表现突出。高达95.8%的主要缓解率与45.8%的深度缓解率，证实了该方案强大的抗肿瘤活性。中位PFS达到40个月，且中位OS尚未达到，提示该限时治疗方案能为患者带来显著的长期生存获益。尤为重要的是，在传统上认为对BTK抑制剂疗效可能较差的CXCR4突变患者中，ZID方案依然诱导出了可观的缓解率，且其PFS与OS与无突变患者无显著差异，这为这一高危亚组患者提供了新的有效治疗希望，打破了既往的部分治疗瓶颈。

安全性方面，ZID方案的不良事件谱与所含药物的已知毒性相符，以血液学毒性和可管理的非血液学事件为主，未出现新的非预期严重安全性信号，整体耐受性良好。这支持了该联合方案在临床中的可行性。

总之，该项研究表明，以泽布替尼为基础的ZID限时联合方案，能为初治WM患者带来高比例的深度缓解与持久的疾病控制，且对CXCR4突变患者同样有效，安全性可管理。这为中国WM患者的临床治疗提供了一个富有前景的新选择，并推动了WM治疗向“有限疗程、深度缓解”的目标迈进。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Treon SP, Xu L, Guerrera ML, et al. Genomic Landscape of Waldenström Macroglobulinemia and Its Impact on Treatment Strategies. J Clin Oncol. 2020 Apr 10;38(11):1198-1208.
[2] Xiong W, Yan Y, Wang T, et al. Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Phase II Study. Clin Cancer Res 15 May 2025; 31 (10): 1856–1864.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy