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马玉杰教授：泽布替尼在其他BTKi不耐受的R/R惰性B细胞淋巴瘤患者中优势显著

12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

惰性B细胞淋巴瘤是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，主要包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）及套细胞淋巴瘤（MCL）等。此类疾病通常进展缓慢，患者生存期较长，但多难以根治，需长期治疗与管理。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是重要的治疗选择，然而部分患者因对其他BTKi不耐受而限制治疗。既往研究提示，新一代BTKi泽布替尼或可为这类患者提供替代选择^[1]。

BGB-3111-215研究近期评估了泽布替尼在对其他BTKi不耐受的复发/难治性（R/R）惰性B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该研究结果进行解读与评述。

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泽布替尼展现其在其他BTKi不耐受患者中的疾病控制能力

BGB-3111-215研究是一项II期临床试验，纳入既往接受其他BTKi治疗不耐受的CLL/SLL、WM、MZL和MCL患者。研究的排除标准为因疾病进展（而非不耐受）而停止既往BTKi治疗的患者。

入组患者随机分为两组，分别接受泽布替尼160mg口服（PO），每日两次（BID），或泽布替尼320mg PO，每日1次（QD）治疗。该研究的主要终点为安全性，评估依据为其他BTKi不耐受相关不良事件的复发情况及严重程度变化；次要终点为研究者评估的泽布替尼疗效。

截至2024年5月1日，该研究共纳入35例经其他BTKi治疗不耐受的患者（CLL/SLL，n=27；WM，n=4；MCL，n=2；MZL，n=2），中位年龄为71岁（范围51~87岁）；既往治疗线数的中位数为2（范围1~6）。其中，23例（65.7%）患者接受了泽布替尼160mg PO BID治疗，12例（34.3%）患者接受了泽布替尼320mg PO QD治疗。

入组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间为14.8个月，中位随访时间为18.9个月。在32例可评估疗效的患者中，疾病控制率为93.8%（95%置信区间[CI]79.2%~99.2%），其中13（40.6%）例患者的最佳疗效为疾病稳定（SD），17例患者（53.1%）达到优于SD的缓解（图1）。

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图1.研究者评估的治疗持续时间对应的患者最佳缓解情况

在入组患者基线时报告的48起其他BTKi不耐受事件中，最常见的事件包括关节痛（n=7）、肌痛（n=6）、头痛（n=5）及皮疹（n=4）等。

在泽布替尼治疗后，33起（69%）既往发生的其他BTKi不耐受事件未再复发；在患者层面，23例（66%）患者未出现任何其他BTKi不耐受事件的复发。在15起复发的不耐受事件中，无事件的严重程度升高，其中8起事件的严重程度降低、7起事件的严重程度与既往持平。研究中共有3例患者因不耐受事件复发而停用泽布替尼，事件分别为肌痛、皮疹、腹泻，且复发时严重程度均与既往持平（图2）。

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图2.入组患者经泽布替尼治疗后的其他BTKi不耐受事件复发情况

综合上述研究数据，在既往对其他BTKi不耐受的惰性B细胞淋巴瘤患者中，泽布替尼展现出稳定的疗效与可控的安全性。因此，对于其他BTKi治疗不耐受的惰性B细胞淋巴瘤患者，换用泽布替尼治疗是一种有效的治疗选择。

马玉杰教授点评

惰性B细胞淋巴瘤因其慢性病程及反复复发的特点，临床治疗目标倾向于实现长期、稳定的疾病控制，并维持患者生活质量。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的广泛应用显著改善了此类患者的预后，然而，药物不耐受已成为导致治疗中断、影响长期疗效的关键临床痛点之一。不同BTKi分子在药理学特性、靶点选择性及脱靶效应上存在差异，这为因不耐受而需要转换治疗的患者提供了理论可能。BGB-3111-215研究聚焦于这一特定临床场景，旨在评估从其他BTKi转换为泽布替尼的可行性、疗效与安全性，其研究设计具有明确的现实意义。

该研究结果表明，对于其他BTKi不耐受的患者，换用泽布替尼是一种有效的治疗策略。高达93.8%的疾病控制率提示，绝大多数患者在转换药物后病情得到稳定控制，其中超过半数的患者获得了肿瘤负荷的客观减轻。这一疗效数据尤为关键，因其证实了治疗转换并未牺牲抗肿瘤活性，解除了临床医生对于换药可能导致疾病失控的担忧。这很可能得益于泽布替尼本身强效且持续的BTK靶点抑制作用。

研究在安全性方面的发现更具临床启发性。数据显示，近七成既往报告的不耐受事件在换用泽布替尼后未再复发，且三分之二的患者完全摆脱了既往困扰他们的不耐受症状。这不仅直接提升了患者的治疗体验与依从性，也印证了不同BTKi之间的毒性谱存在差异，部分不良反应具有药物特异性。更为重要的是，在少数复发的事件中，无一例严重程度加剧，增强了治疗转换的安全性信心。仅有个别患者因复发事件停药，表明泽布替尼在此类人群中的总体耐受性良好。

当然，在解读该研究时也需考虑其局限性。作为一项单臂、II期研究，其样本量相对有限，且缺乏与继续原药治疗或其他替代方案的直接对照。长期随访数据对于评估疗效持久性、远期生存结局以及罕见迟发性毒性至关重要。此外，研究未深入探索导致对其他BTKi不耐受以及对泽布替尼反应差异的潜在生物标志物，未来研究可在此方向深入，以实现更精准的患者分层与管理。

综上所述，BGB-3111-215研究为临床处理BTKi不耐受这一常见难题提供了有价值的循证依据。该研究证实，泽布替尼可作为其他BTKi不耐受的惰性B细胞淋巴瘤患者的一种高效且耐受性良好的替代选择。这一定位不仅拓宽了泽布替尼的临床适用人群，也为优化惰性淋巴瘤的全程管理策略提供了新思路。未来，进一步积累真实世界证据、探索转换治疗的最佳时机以及联合其他作用机制药物的潜力，将有助于为这部分患者构建更为完善和个体化的治疗体系。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Shadman M, Flinn IW, Levy MY, et al. Zanubrutinib in patients with previously treated B-cell malignancies intolerant of previous Bruton tyrosine kinase inhibitors in the USA: a phase 2, open-label, single-arm study. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e35-e45.
[2] Mazyar Shadman, Ian W. Flinn, Moshe Y. Levy, et al. Zanubrutinib is Well Tolerated and Effective in Acalabrutinib-Intolerant Patients with B-cell Malignancies. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 4632.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy