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马玉杰教授：泽布替尼联合维奈克拉为初治高危CLL/SLL患者中带来生的希望

2025年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL-2抑制剂的联合治疗方案，已在初治CLL/SLL患者中显示出显著的临床活性^{[1, 2]}其中，携带del(17p)和/或TP53基因异常的患者通常预后较差，对传统化学免疫治疗反应不佳，是该疾病治疗中的重点与难点人群。
泽布替尼是一种高选择性、强效的新一代BTK抑制剂。SEQUOIA临床试验的D组专门评估了泽布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉（ZV方案）在初治CLL/SLL患者，包括TP53异常患者中的疗效与安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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SEQUOIA研究D组：泽布替尼联合维奈克拉治疗初治CLL/SLL的疗效与安全性分析

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），其中D组纳入携带del(17p)和/或TP53异常、或TP53无异常的TN CLL/SLL患者。

入组患者自第1周期起接受泽布替尼治疗，剂量为160mg，每日两次；第4~28周期接受维奈克拉治疗，剂量逐步递增至400mg，每日一次。48周期治疗后，患者继续接受泽布替尼单药维持治疗，直至出现疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或发生不可耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD和安全性。

2019年11月~2022年7月，研究共纳入114例TN CLL/SLL患者并接受ZV方案治疗，其中66例（58%）为TP53异常患者，另有1例患者的TP53结果缺失。

该研究中位随访时间为31.2个月，意向性治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率为92%（95%置信区间[CI]：85%~96%）（图1A）。在中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月时，TP53异常患者和TP53无异常患者24个月PFS率分别为94%（95%CI：85%~98%）和89%（95%CI：76%~95%）（图1B）。此外，TP53异常患者的36个月PFS率为88%（95%CI：75%~94%）。

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图1.SEQUOIA研究D组患者的PFS情况

ITT人群的ORR为97%，其中TP53异常患者的ORR为99%，TP53无异常患者的ORR为96%（图2）。55例（48%）患者达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和TP53无异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%（图2）。在达到CR/CRi的患者中，64%的患者达到外周血uMRD（PB-uMRD）。

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图2.SEQUOIA研究D组患者的最佳ORR情况

ITT人群中，112例（98%）患者至少进行了一次外周血MRD评估。PB-uMRD率随治疗时间推移而增加，TP53异常患者和TP53无异常患者首次达到PB-uMRD的中位时间分别为19个月和11个月。在ITT人群中，67例（59%）患者在治疗期间的任意时间点达到了PB-uMRD，其中TP53异常患者和TP53无异常患者的最佳PB-uMRD率（患者至少达到一次PB-uMRD）分别为59%（图3）。

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图3.SEQUOIA研究D组患者的最佳PB-uMRD率情况

该研究中ZV方案治疗TN CLL/SLL患者的安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号。研究中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）和恶心（30%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）和中性粒细胞计数减少（6%）。研究中未报告COVID-19相关死亡，且仅1例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，ZV方案治疗的心脏毒性较低，未报告心脏相关死亡，房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别。

综上所述，泽布替尼联合维奈克拉方案在CLL/SLL患者的一线治疗中表现出显著的疗效和可控的安全性，且这一治疗优势不受患者是否合并TP53异常的影响。

马玉杰教授点评

CLL/SLL具有高度的临床与生物学异质性。其中，伴随del(17p)和/或TP53基因异常的患者构成了明确的高危人群，由于关键抑癌功能缺失，导致肿瘤细胞增殖失控、凋亡抵抗，并对传统化学免疫治疗普遍反应不佳、缓解期短、预后不良。因此，为这部分患者探寻高效且安全的治疗策略，是改善CLL/SLL整体预后的关键环节之一。

近年来，针对B细胞受体信号通路与细胞凋亡通路的双靶向联合治疗策略，为CLL/SLL的治疗格局带来了革新。BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合应用，通过协同作用机制，在多项研究中显示出诱导深度缓解的潜力。然而，专门针对TP53异常高危人群的前瞻性、较大样本量的临床数据仍相对有限。SEQUOIA研究D组的设计，正是为了直接回答这一临床问题。

从疗效终点分析，该研究数据令人鼓舞。在中位随访超过2.5年时，全组患者的24个月PFS率高达92%，且中位PFS尚未达到，提示ZV方案能够为初治患者提供强效且持久的疾病控制。更关键的是，在TP53异常的高危亚组中，其24个月PFS率（94%）与36个月PFS率（88%）与非高危患者群体（89%）相比，展现了高度一致的卓越疗效。这有力地表明，ZV联合方案能够有效克服TP53异常所带来的不良预后影响，实现了不同风险分层患者疗效的均质化提升。

在缓解深度与质量方面，ZV方案同样表现突出。高达97%的ORR以及近半数患者达到CR/CRi，证实了该方案强大的抗肿瘤活性。尤为重要的是，深度分子学缓解（PB-uMRD）的比例达到59%，且在TP53异常与无异常患者中持平。uMRD是预测CLL/SLL患者获得长期无治疗缓解（TFR）潜力的重要替代终点。这一结果为高危患者通过固定周期治疗获得深度缓解、乃至追求有限疗程治疗并实现长期疾病控制的目标，提供了切实的可能性。

在安全性管理层面，该研究中ZV方案的表现进一步巩固了其临床适用性。不良事件谱与两种药物已知的特性相符，以血液学毒性、胃肠道反应及感染为主，大多数事件可控可管理。特别需要指出的是，联合方案并未显著增加心脏毒性风险，房颤/房扑发生率低，这对于需要长期关注心血管安全的CLL/SLL患者群体而言是一个显著优势，有助于提高长期治疗的耐受性与依从性。

总结而言，SEQUOIA研究D组的结果为初治CLL/SLL，尤其是TP53异常高危患者的治疗提供了高阶循证医学证据。该研究证实，泽布替尼联合维奈克拉的固定周期治疗方案，能够在不同风险分层患者中诱导出高比例、深度的缓解，且安全性可控。这一定位使得ZV方案不仅成为高危患者的一线优选策略之一，也为所有初治CLL/SLL患者追求深度缓解和有限疗程治疗的目标增添了强有力的选项。随着该方案在真实世界中的应用经验积累以及与其他新型疗法的进一步探索，有望持续优化CLL/SLL的全程管理策略，最终改善患者的长期生存质量。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al: Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: Primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 139:3278-3289, 2022.
[2] Jain N, Keating M, Thompson P, et al: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 380:2095-2103, 2019.
[3] Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy