弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，尽管过去五年治疗效果已取得显著进步，约三分之二患者可通过经典R-CHOP方案治愈，但仍有部分患者面临原发耐药或早期复发的困境，成为临床治疗的核心挑战。在2025年美国血液学会（ASH）大会上，一场以“Now Is the Time to Improve Outcomes in Diffuse Large B-Cell Lymphoma”为主题的专题研讨会备受关注。美国丹娜-法伯癌症研究所的Jennifer Crombie教授、法国里尔大学医学中心的Franck Morschhauser教授以及威尔康奈尔医学院的Sarah Rutherford教授，分别从早期疗效评估指导治疗调整、复发/难治性（R/R）患者治疗方案选择与测序优化、分子亚型指导治疗范式变革三个核心维度，分享了最新临床数据与前沿学术观点，为DLBCL的精准治疗发展指明了方向。
早期疗效评估：PET-CT与MRD的协同应用探索
Jennifer Crombie教授的报告聚焦于“基于早期疗效评估的治疗调整能否改善DLBCL预后”这一关键问题。她指出，当前DLBCL一线标准治疗以R-CHOP和Pola-R-CHP方案为主，但部分患者在治疗中期未能达到完全缓解（CR），如何精准识别这类高风险患者并及时调整治疗策略，是提升疗效的重要突破口。
PET-CT的价值与局限
PET-CT是DLBCL疗效评估的常用工具，尤其通过Deauville评分判断治疗反应。Ⅲ期GOYA研究数据显示，治疗结束时经PET-CT评估达到CR的患者，无进展生存期（PFS）显著优于未达到CR患者，但该检查存在一定局限性——2.5年时阴性预测值仅83.5%，阳性预测值为48.8%，意味着部分PET-CT阴性患者仍可能复发，而阳性患者中部分并非真正的难治性疾病。
在中期PET-CT评估中，假阳性率问题更为突出。一项早期研究显示，38例中期PET-CT阳性患者中仅5例经活检证实存在残留病灶，这提示仅凭PET-CT结果调整治疗可能导致不必要的治疗升级。Crombie教授强调，相较于传统Deauville评分，SUV最大值变化率（Delta SUVmax）可能更适合中期评估，研究表明Delta SUVmax≥70%的患者PFS显著更优，而Deauville评分在中期评估中未能显示出显著的预后价值。
MRD检测的临床潜力
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测介导的微小残留病（MRD）评估，为DLBCL早期疗效判断提供了新视角。目前主流的MRD检测技术包括Ig Sequencing（ClonoSeq）、CAPP-Seq以及PhasED-Seq，其中PhasED-Seq通过检测同一DNA链上的相位变异，降低了背景误差率，提升了检测灵敏度。多项临床研究证实了MRD的预后价值：回顾性分析显示，治疗第3周期时MRD阴性患者的疾病进展时间显著长于MRD阳性患者；PhasED-Seq检测数据表明，治疗结束时MRD阴性患者的PFS远优于阳性患者，其风险比（HR）高达28.7，且优于同期PET-CT评估的预后预测价值。
未来治疗调整框架
Crombie教授提出了基于中期评估的DLBCL治疗调整框架：患者接受一线诱导治疗后，在第2~3周期联合PET-CT与MRD检测进行中期评估。对于PET-CT提示疾病进展且MRD阳性的患者，需及时切换后续治疗；对于部分缓解或MRD阳性的患者，可考虑早期治疗升级（如加用双特异性抗体或CAR-T细胞治疗），以避免无效化疗带来的毒性；而对于MRD阴性且PET-CT结果理想的患者，可探索缩短治疗周期或采用低毒性方案，避免过度治疗。
不过，MRD检测目前仍面临诸多现实障碍，包括检测技术的可及性有限、不同检测平台的一致性尚未明确、检测周转时间需满足治疗调整时效性要求，以及成本与医保报销等问题，这些均需在临床推广前逐步解决。
R/R DLBCL：治疗方案选择与治疗顺序优化
Franck Morschhauser教授针对R/R DLBCL的治疗策略展开深入探讨，强调当前治疗决策已从“移植适应性”转向“CAR-T适应性”，同时双特异性抗体等新型药物的涌现，为治疗顺序带来了新的挑战与机遇。
二线治疗：CAR-T细胞治疗的优先地位
对于原发难治或1年内复发的DLBCL患者，CAR-T细胞治疗已成为二线治疗的核心选择。ALYCANTE研究显示，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗非移植适合患者的最佳CR率接近80%，1年PFS率达49%；lisocabtagene maraleucel（liso-cel）的PILOT研究也取得了相似的PFS数据，且安全性更优，3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率更低。
Morschhauser教授指出，CAR-T治疗的适合性评估更为宽松——无明确年龄限制，ECOG体能状态评分≤2分、合并轻度至中度并发症的患者均可考虑，核心限制在于需转诊至专业治疗中心。而患者的体能状态、合并症数量及疾病进展速度，是影响CAR-T疗效的关键预后因素。
新型联合方案的挑战与定位
近年来，双特异性抗体与抗体药物偶联物（ADC）的联合方案在R/R DLBCL中展现出不俗潜力。Ⅲ期STARGLO研究显示，格菲妥单抗联合GemOx方案的CR率与CAR-T治疗相近，1年PFS率约50%，且具有“现成可用”、无需复杂制备流程的优势；SunM研究中，莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗的方案也取得了相似的疗效数据。
但需注意的是，双特异性抗体暴露对后续CAR-T治疗疗效的影响尚不明确。一项回顾性研究显示，无论患者是否对双特异性抗体有反应，后续接受CAR-T治疗的客观缓解率（ORR）仍较高，PFS与未接受过双特异性抗体治疗的患者相近，但该结论需更大样本量研究验证。因此，目前对于CAR-T适合的患者，仍建议优先选择CAR-T治疗作为二线方案，而新型联合方案可作为CAR-T不适合或治疗失败后的重要选择。
三线及以上治疗：针对CAR-T失败的策略
CAR-T治疗失败后的患者预后较差，需根据复发时间和生物学特征制定个体化方案。研究显示，CAR-T治疗后3个月内复发（早期失败）的患者对双特异性抗体治疗反应较差，而4-6个月复发（中期失败）和6个月后复发（晚期失败）的患者反应率逐步提升。对于CD19表达保留的患者，新型CD19靶向双特异性抗体或ADC药物仍可能有效；而对于CD19表达丢失的患者，可考虑loncastuximab tesirine等靶向其他抗原的药物。
Morschhauser教授特别提到，格菲妥珠单抗联合维泊妥昔单抗方案在CAR-T失败患者中展现出令人鼓舞的疗效——最佳ORR达75%，CR率50%，2年PFS率为41.8%，为这部分高难度患者提供了新的治疗选择。此外，对于转化型DLBCL等特殊类型，早期引入CAR-T治疗或化疗联合双特异性抗体的方案，仍需更多临床数据支持。
分子亚型：DLBCL治疗范式变革的核心驱动力
Sarah Rutherford教授的报告围绕“DLBCL分子亚型能否推动治疗范式转变”展开，系统梳理了细胞起源分型、双打击淋巴瘤以及基于基因突变的分子亚型分类在临床治疗中的应用价值。
细胞起源分型的临床应用
DLBCL根据细胞起源可分为生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）/非GCB亚型，其中ABC亚型患者预后相对较差。尽管早期多项研究尝试通过在R-CHOP基础上添加布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、硼替佐米等药物改善ABC亚型患者预后，但均未取得突破性进展。
近年来，抗CD79b ADC药物维泊妥珠单抗的出现改变了这一局面。Ⅲ期POLARIX研究5年随访数据显示，Pola-R-CHP方案相较于R-CHOP，在ABC亚型患者中展现出显著的PFS优势（73% vs 46%），而GCB亚型患者也能从中获益。
双打击/三打击淋巴瘤的精准治疗
双打击淋巴瘤（DHL）特指存在MYC与BCL2或BCL6基因重排的DLBCL，三打击淋巴瘤（THL）则同时存在MYC、BCL2和BCL6重排，这类患者传统R-CHOP方案疗效不佳。Rutherford教授指出，MYC+BCL2重排的DHL多为GCB亚型，目前推荐采用剂量调整的DA-EPOCH-R方案或参加临床试验；而MYC+BCL6重排的DHL多为ABC/非GCB亚型，应优先选择Pola-R-CHP方案。此外，DLBCL90基因检测等工具可识别传统FISH检测遗漏的DHL病例，为精准分层提供支持。
基于基因突变的分子亚型分类
2018年以来，DLBCL的分子亚型分类取得重要进展，目前主流的分类系统包括Dana-Farber癌症研究所的DLBCL Class（分为1-5型）和LymphGen分类。其中，DLBCL Class可将所有患者归类，而LymphGen仅能分类63%的病例，临床适用性更优。
各分子亚型具有独特的基因突变特征和预后差异：
C1（BN2亚型）：与NOTCH2、BCL6和NF-κB通路突变相关，预后较好（5年OS率 65%），可考虑BTKi、BCL6抑制剂或免疫调节药物治疗；
C2（A53亚型）：兼具ABC和GCB亚型特征，存在TP53突变和CDKN2A缺失，目前缺乏明确靶向药物，双特异性抗体等无亚型选择性药物可能是较好选择；
C3（EZB亚型）：常见BCL2和EZH2突变，部分合并MYC重排，5年OS率 68%，EZH2抑制剂是潜在治疗方向；
C4（ST2亚型）：以JAK2突变为特征，预后最佳（5年OS率 84%），JAK2抑制剂可能有效；
C5（MCD亚型）：以MYD88和CD79B突变为特征，多表现为结外病变，预后最差（5年OS率仅36%），BTKi是潜在的靶向治疗药物。
分子亚型指导治疗的临床探索
多项临床研究已验证分子亚型指导治疗的可行性。Ⅲ期PHOENIX研究显示，R-CHOP联合伊布替尼方案可显著改善MCD亚型患者的EFS和OS；中国开展的Ⅱ期Guidance-1研究采用20 基因算法进行分子分型，为不同亚型患者制定个体化联合治疗方案，结果显示R-CHOP-X组PFS、OS和CR率均显著优于单纯R-CHOP组（CR率 88% vs 66%）。
目前，美国国家临床试验网络（NCI）正在开展LymphoMatch研究，该研究将DLBCL患者根据DLBCL Class分子亚型分层，为不同亚型患者设计针对性的联合治疗方案，有望进一步推动DLBCL分子分型指导治疗的临床转化。此外，基于肿瘤微环境的分型（如GCB热/冷、ABC热/冷亚型）也展现出潜力，研究显示GCB热亚型患者对双特异性抗体治疗的反应显著优于GCB冷亚型。
总结
本次ASH专题研讨会汇集了DLBCL治疗领域的最新研究成果，三位专家从早期疗效评估、复发难治患者治疗测序、分子亚型精准分层三个关键环节，构建了DLBCL精准治疗的完整学术框架。PET-CT与MRD检测的协同应用为治疗早期调整提供了可靠工具，CAR-T细胞治疗与双特异性抗体、ADC药物的合理应用优化了复发难治患者的治疗路径，而分子亚型分类则为实现“一人一策”的个体化治疗奠定了基础。
尽管目前仍面临检测技术可及性、治疗方案标准化、医保政策支持等现实挑战，但随着更多临床研究数据的积累和技术的不断进步，DLBCL的治疗正从传统化疗时代迈向精准靶向治疗的新阶段。未来，通过多学科协作，整合临床特征、影像学评估、分子检测等多维度信息，将进一步提升DLBCL患者的治疗疗效，为更多患者带来治愈希望。
排版编辑：mathilda
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