摘滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，其临床特征为反复复发与治疗抵抗。尽管一线化学免疫疗法可诱导高缓解率，但随治疗线数增加，缓解持续时间进行性缩短，患者最终面临治疗选择匮乏的困境。近年来，免疫疗法已成为复发/难治性FL（R/R FL）的主要治疗策略，其中来那度胺联合利妥昔单抗（R）基于AUGMENT研究的阳性结果获美国FDA批准，但远期疗效仍有待改善。
坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向CD19的Fc修饰人源化单克隆抗体，通过直接细胞毒效应及增强自然杀伤（NK）细胞与巨噬细胞介导的免疫效应发挥抗肿瘤作用。该药联合来那度胺已在不适合移植的R/R弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中获批（L-MINC研究）。基于此，inMIND（NCT04680052）III期研究首次评估了在标准免疫化疗基础上加用CD19靶向药物的协同效应，旨在为R/R FL患者提供更持久的治疗选择。
研究方法
研究设计与治疗策略
inMIND是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床试验，共纳入548例R/R FL患者。受试者按1:1比例随机分配至实验组（坦昔妥单抗+来那度胺+利妥昔单抗）或对照组（安慰剂+来那度胺+利妥昔单抗），治疗持续12个4周周期：
坦昔妥单抗：12 mg/kg静脉输注，第1-3周期每周1次，第4-12周期每2周1次
来那度胺：20 mg/天口服，每周期第1-21天
利妥昔单抗：375 mg/m²静脉输注，第1周期每周1次，第2-5周期每4周1次
分层因素包括诊断后24个月内疾病进展（POD24）状态、末次抗CD20单抗治疗缓解情况（难治 vs 非难治）以及既往治疗线数（1线 vs ≥2线）。
入组标准与终点设定
入组患者需满足：年龄≥18岁、组织学确诊FL 1-3A级、既往接受过≥1线含抗CD20单抗的治疗、ECOG体能状态评分0-2分、无来那度胺联合利妥昔单抗用药史。主要终点为由研究者评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、PET完全代谢缓解率（PET-CR）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及安全性等。
研究结果
患者基线特征
截至2024年2月23日数据截止，研究共纳入548例患者，两组基线特征均衡可比。中位年龄54岁，19.7%患者≥75岁，55%为男性。中位自诊断时间为5.3年，81.4%患者为Ann Arbor III-IV期，74.1%为FL 1-2级，20.8%伴FLIPI高危评分（3-5分）。值得注意的是，55.5%患者存在POD24，56.9%既往接受≥2线治疗，55%曾接受抗CD20联合CHOP方案，提示该队列具有高度难治性特征。
主要终点：无进展生存期
研究达到主要终点，坦昔妥单抗组中位PFS显著延长至24.4个月（95% CI: 19.2-NE），较对照组13.9个月（95% CI: 11.5-16.4）改善显著（HR 0.43, 95% CI: 0.32-0.58, P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低57%。IRC评估结果与此一致，中位PFS分别为未达到（NE）vs 16.0个月（HR 0.41, P<0.0001），进一步验证了研究结果的可靠性。
次要疗效终点
缓解率深度与持久性显著提升：坦昔妥单抗组ORR达83.5%（对照组72.4%，OR 2.0, P=0.0014），完全缓解（CR）率提升至52.0%（对照组40.7%）。PET-CR率分别为39.8%与31.5%（OR 1.5, P=0.0286），显示代谢缓解深度改善。中位DoR延长至21.2个月（对照组13.6个月，HR 0.48, P<0.0001），缓解持续时间延长56%。
至下次治疗时间（TTNT）延长：坦昔妥单抗组中位TTNT为28.8个月，对照组未到达，风险降低55%（HR 0.45, P<0.0001），预示更长的无治疗间隔期。
总生存期（OS）：中位随访15.3个月时OS数据尚未成熟，但已观察到有利于坦昔妥单抗的趋势（HR 0.59, 95% CI: 0.31-1.13），且未达到预设的无效性阈值，后续需长期随访。
组织学转化风险显著降低：坦昔妥单抗组无患者发生向高级别淋巴瘤转化，对照组转化率为3.3%（9例），提示该方案可能抑制疾病生物学演进。
亚组分析
预设亚组分析显示，PFS获益在所有临床亚组中保持一致，不受基线特征影响：POD24患者（HR 0.42）、基线FLIPI高危评分（HR 0.43）、既往接受≥2线治疗（HR 0.45）及抗CD20难治患者（HR 0.38）均显著获益。特别地，既往仅接受抗CD20单药治疗的患者获益更为显著（HR 0.21），尽管样本量较小。
CD19表达动态监测
中心实验室检测显示，86%患者基线CD19阳性率100%，14%呈异质性表达（中位50%）。24例治疗后活检样本中，23例仍保持CD19阳性，仅1例获得部分缓解患者转为CD19阴性（该患基线即存在80% CD19阴性肿瘤细胞），证实CD19丢失并非主要耐药机制。
安全性
两组安全性特征相似，任意级别治疗期间不良事件（TEAE）发生率均为99.3%。最常见TEAE包括中性粒细胞减少（48.5% vs 45.2%）、腹泻（37.6% vs 28.3%）、COVID-19（31.4% vs 23.5%）及便秘（29.2% vs 24.6%）。≥3级中性粒细胞减少发生率为39.8% vs 37.5%，血小板减少为11.3% vs 7.4%，未超出预期范围。
剂量调整与停药率：因TEAE导致研究治疗中断的比例在坦昔妥单抗组略高（11% vs 7%），但来那度胺剂量中断（74% vs 70%）及减量（14% vs 11%）比例两组相当，提示坦昔妥单抗未显著增加整体治疗毒性。研究期间共46例死亡，疾病进展相关死亡在坦昔妥单抗组更低（2% vs 6%），感染相关死亡各组6例（2%）。
讨论
inMIND研究首次在III期临床试验中证实，CD19与CD20双靶点抗体联合治疗可产生协同增效，为R/R FL确立了新的治疗标准。与RELEVANCE研究中利妥昔单抗联合来那度胺相比（中位PFS 39.4个月），本研究对照组中位PFS仅13.9个月，反映入组人群更具难治性。而坦昔妥单抗的加入将中位PFS延长至24.4个月，使其成为首个在该人群中超越来那度胺-利妥昔单抗骨架的联合方案。
该方案的优势体现在多个维度：深度缓解率提升（CR率52% vs 40%）、缓解持久性增强（DoR延长7.6个月）、疾病生物学行为改善（转化风险降低）以及真实世界适用性（社区与学术中心均可开展）。尽管中性粒细胞减少发生率较高，但可通过标准支持治疗管理，且未转化为更高的感染死亡率。
值得注意的是，CD19表达保留提示该靶点持续有效，为后续治疗线保留CD19导向疗法（如CAR-T细胞）提供可能。未来需探索是否可前移该方案至更早治疗线，或与其他新型药物（如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂）序贯使用。
结论
inMIND研究证实，坦昔妥单抗联合来那度胺和利妥昔单抗是首个在高度难治R/R FL人群中证实显著生存获益的CD19/CD20双抗体方案。该组合不仅延长PFS、提升缓解深度与持久性，还降低组织学转化风险，且安全性可控。基于此，该方案已获得FDA批准，并有望成为R/R FL的新标准治疗，重塑当前治疗格局。随着长期OS数据成熟，其临床价值将进一步确立。
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