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优化年轻CLL治疗策略，OFCG方案为患者带来深度缓解后停药希望

12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

来自南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）的朱华渊医生分享了一例年轻CLL病例，该患者因多发淋巴结肿大就诊，完善检查后确诊为伴有IGHV突变且不伴有TP53异常的CLL。一线予OFCG方案治疗，3个周期后获得CR，且MRD呈阴性，后予OG方案及奥布替尼单药治疗，用药1年后实现停药。治疗结束后2年，患者持续CR且外周血MRD阴性。

一般情况

患者，女，26岁。

主诉：多发淋巴结肿大10月余。

现病史：10月余前，患者产后体检发现右侧腹股沟、左侧腋窝有肿大淋巴结，约花生米大小，无疼痛，无发热，无盗汗等不适，未予重视。2月前患者发现右侧颌下有肿大淋巴结。2022-04-24，血常规示：LYM# 5.38×109/L，行右侧颈部淋巴结穿刺，病理诊断：考虑为B细胞淋巴瘤，倾向边缘区淋巴瘤（低度恶性）。完善骨髓检查，骨髓涂片：淋巴细胞比例增高，为行进一步诊治入我院。
既往史无殊。

体格检查：双侧颌下、颈部、腋窝、腹股沟均有肿大淋巴结，较大者约3cm×3cm，质韧，活动尚可，无压痛，左侧扁桃体Ⅲ度肿大，右侧扁桃体Ⅰ度肿大，脾脏可触及，肋下6cm。

实验室检查

血常规（2022-06-14）：WBC 10.04×109/L↑，NEUT 1.6×109/L↓，LYM# 8.3×109/L↑，PLT 131×109/L。

生化检验：β2-MG 2.3mg/L。

病理检查

外周血流式：CD5（+）、CD10（-）成熟小B细胞淋巴瘤，CLL可能大.

骨髓涂片：CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）可能。

骨髓活检：CD3（-），CD5（+），CD10（-），CD20（+++），PAX5（+），CD23（+），LEF1（-），Cyclin D1（-），SOX11（-），CD38（散在+），CD138（散在+）。

FISH检测：P53基因缺失，ATM基因缺失，13q14基因缺失，IgH重排，6q23基因缺失，12号染色体三体均阴性。

CpG刺激的染色体核型分析：46，XX，add（3）（q27），del（17）（q22）[8]/46，XX[2]。
NGS：IGHV突变。

影像学检查

PET-CT（2022-06-15）：鼻咽部、两侧扁桃体软组织增厚，FDG代谢对称性增高（SUVmax 7.6）；两侧颈部、两侧腋窝、两侧髂内、腹股沟区多发增大淋巴结，较大约2.8cm×1.5cm，FDG代谢增高（SUVmax 5.1）；脾大，FDG代谢未见异常增高；全身骨髓FDG代谢弥漫性轻度增高；结合病史，符合CLL表现，目前尚无Richter转化征象。2、右侧上颌窦炎。3、右肺下叶慢性炎症。

2022-06-15 PET-CT

疾病诊断

慢性淋巴细胞白血病（Rai分期Ⅱ期，Binet分期B期，ECOG 0分，CLL-IPI 0分，CIRS 0分）。

治疗历程

2022-10-19，予3周期OFCG方案（奥布替尼150mg qd+氟达拉滨38.25mg d1-d3+环磷酰胺382.5mg d1-d3+奥妥珠单抗1000mg d1[第1周期为d1，d8，d15]）治疗，2023-01-29，外周血、骨髓MRD检测为阴性，疗效达CR。
2023-02-02，予3周期OG方案（奥布替尼150mg qd+奥妥珠单抗1000mg d1）治疗，期间辅以保肝、护胃、预防过敏、营养支持治疗。2023-05-07，增强CT示：双侧颈部、颌下、腋窝、锁骨上窝、纵隔、肺门、肋隔角区、腹盆腔、腹膜后髂血管旁及腹股沟区多发稍大淋巴结，部分较前（2023-01-29）缩小。疗效评估为CR，骨髓MRD呈阴性。
2023-05-07，予6周期奥布替尼单药（150mg qd）治疗，2023-08-07，分子检测IGH、IGK、IGL重排均为阴性，骨髓MRD检测为阴性。疗效持续CR。
治疗期间持续出现1级的中性粒细胞减少，予短效G-CSF管理。
2024-12-06，血常规检查：WBC 3.33×109/L↓，NEUT 1.68×109/L↓，PLT 112×109/L↓，患者一般情况可，无特殊不适，予出院。

疗效总结

该患者为年轻女性，确诊为伴有IGHV突变且不伴有TP53异常的CLL，一线予OFCG方案治疗3个周期达CR，MRD检查呈阴性，后予3周期OG方案及6周期奥布替尼单药治疗，患者持续CR，MRD维持阴性。用药1年后实现停药。治疗结束后2年，患者保持CR及外周血MRD阴性状态。

专家点评

朱华渊

主任医师，副教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液病学教研室副主任
中国青年慢淋工作组组长
第十二届中华医学会血液分会青年学组成员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会整合康复委员会常委
国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员会委员
江苏省医师协会血液分会、第一届淋巴瘤专业委员会委员
江苏省研究型医院学会淋巴瘤专委会常委
江苏省医学会血液分会青年委员会副主任委员、淋巴瘤学组成员
江苏省老年医学会淋巴瘤专业委员会委员
南京市医学会血液学分会委员
江苏省第16批“六大高峰人才” ，江苏省人民医院“青年拔尖人才”
新加坡国立大学杨璐琳医学院暨新加坡癌症科学研究所访问学者
美国克利夫兰医学中心博士后

朱华渊教授：CLL的治疗已进入个体化精准治疗时代，一线治疗策略需综合TP53缺失和（或）突变状态、患者实际年龄及体能状态进行分层制定[1]。特别是对于年轻的患者，一线治疗应尽可能地追求深度缓解，治疗结束时达到MRD阴性的患者生存期更长。对于具有低危遗传特征（如IGHV突变、不伴TP53异常）的患者，常规免疫化疗方案显示出良好的疗效[2]。随着BTK抑制剂（BTKi）的问世，CLL治疗进入靶向时代，如何将新型BTKi与免疫化疗方案优化组合，已成为当前临床研究的热点。

奥布替尼作为新型BTKi，以其高选择性和良好的安全性，为这一策略提供了新的选择。奥布替尼能够有效抑制B细胞受体（BCR）信号通路，从而阻断肿瘤细胞的生存与增殖，同时由于脱靶效应少，相关不良反应如出血、房颤等发生率较低^[3]。研究表明，无论是单药还是联合治疗，奥布替尼均能诱导CLL患者获得快速且深度的缓解^[4-5]，如OFCG方案Ⅱ期研究显示，初治CLL/SLL患者经12周期治疗后骨髓、外周血MRD阴性率分别为91%和95%，CR/CRi率77%，证实了OFCG方案在诱导初治CLL/SLL患者实现深度分子缓解方面的疗效^[5]。

该CLL患者年轻，且伴有IGHV突变、不伴有TP53异常，属于常规免疫化疗方案获益的群体。患者在接受BTKi联合免疫化疗的OFCG方案治疗3周期后即达CR并实现骨髓MRD阴性，后经OG方案及奥布替尼单药治疗后成功实现停药，并在治疗结束后2年仍维持深度缓解状态。综上，以奥布替尼为基础的联合治疗方案可为年轻、具有良好预后因素的CLL患者实现深度缓解，奥布替尼还有望帮助患者停药，获得长期无治疗生存，从而改善生活质量，为CLL的临床治愈之路提供了新的方向和希望。

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版） [J]. 中华血液学杂志, 2022, 43(5) : 353-358.
[2] Cuneo A, Cavazzini F, Cavallari M, et al. Optimal Management of Chronic Lymphocytic Leukemia and Economic Constraints [J]. Cancer Journal, 2021, 27 (4): 320-327.
[3] 李宇浩,毛斐,李晓康.新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂奥布替尼研究进展[J].中国医药导报,2023,20(07):37-41.
[4] Xu W, Zhou K, Wang T, et al. Orelabrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma patients: Multi-center, single-arm, open-label, phase 2 study [J]. American Journal of Hematology, 2023, 98 (4): 571-579.
[5] Zhu HY, Miao Y, Qin SC, et al. Orelabrutinib, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Obinutuzumab (OFCG) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter, Investigator-Initiated Study (cwCLL-001 Study)[J]. Blood, 2024, 144 (Suppl 1):3244.

来源：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）