【肺长TALK】褚倩教授：从“被动治疗”到“主动预防”，攻克ALK阳性NSCLC脑转移这道“坎”

褚倩教授：ALK阳性晚期NSCLC患者与其他驱动基因阳性的患者相比，确实具备“钻石突变”的特征，这意味着他们通常拥有很长的生存期。但我们必须认识到，在具备长生存优势的同时，这部分患者发生脑转移的风险也更高。脑转移意味着患者可能进入了一个预后较差的阶段，更深刻地影响着患者的生活质量。具体而言，脑转移带来的影响主要体现在两个方面。

首先是直观的症状负担。脑转移会直接导致一系列严重的神经系统症状，严重影响患者的日常生活和自理能力。常见的症状包括持续或剧烈的头痛、呕吐、视力模糊、复视、肢体运动障碍或感觉障碍；还有部分患者会表现为癫痫发作、行走不稳以及认知功能下降。此外，少数患者还会出现性格改变及记忆力减退。这些症状不仅给患者带来巨大的生理痛苦和心理恐惧，也让患者家庭承受了非常沉重的医疗照护负担。

其次是“隐匿性脑转移”的威胁。临床上有一大批无症状脑转移或称为“隐匿性脑转移”的患者。常规影像学检查可能无法发现这些微小病灶，但事实上它们已经存在于脑组织内。如果在初始治疗时未能发现，且所选治疗方案在颅内的药物浓度不足，这些隐匿病灶就会在治疗过程中逐渐生长、增殖，成为导致治疗失败的重要原因之一。

因此，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，即便基线影像学检查未发现脑转移，我们在制定治疗方案时也必须充分考虑药物的颅内抗肿瘤活性。脑转移是影响患者长期生存的独立预后不良因素，在早年使用一代ALK-TKI的时代，患者五年的累积脑转移发生率高达64%^[1]。而随着二代、三代ALK-TKI的陆续上市，这些在设计上重点提高了血脑屏障穿透力的药物，在临床研究及真实世界中均展现出优秀的颅内疗效，从而彻底改变了这一类患者的治疗格局和疾病管理策略。

褚倩教授：基于临床医生对ALK阳性晚期NSCLC脑转移的高度重视，我们的管理策略已经发生了显著变化。

在过去使用一代ALK-TKI时，我们往往采取“定期监测”的模式——让患者定期做脑部磁共振，一旦发现脑转移，再考虑加用局部治疗（如放疗）或换药。

现在的脑转移管理，核心在于“预防优先”。在最初制定治疗方案时，我们就将“高效预防脑转移”作为与“控制全身病灶”同等重要的核心目标。随着治疗防线的“前移”，显而易见，在血脑屏障中拥有优越透过性的药物，理应成为一线治疗的首选。

疗效方面，我们以CROWN研究为例，这是一项头对头比较第三代ALK-TKI洛拉替尼与一代ALK-TKI克唑替尼的Ⅲ期临床研究。数据显示：在亚洲亚组和中国人群中^[1]，洛拉替尼对比克唑替尼分别降低了78%和81%的疾病进展或死亡风险；5年无进展生存（PFS）率分别达到了63%和70%；对于基线没有脑转移的患者，5年PFS率更是达到了64%和75%。最令人惊叹的数据是，这批基线无脑转移的患者，在5年时的累积脑转移发生率为0%。这充分证实了三代药物具有出色的预防新发脑转移的能力。

基于这样的考量，随着越来越多具有卓越血脑屏障透过能力药物的上市，脑转移已经可以从一个高概率发生、可能影响患者生活质量的重大威胁，转变为一个“可防可控”的临床事件，从而最大限度地保障患者的长期生存和高质量生存。

褚倩教授：要实现ALK阳性NSCLC患者的长期生存，脑转移的成功管理是核心环节，这需要我们构建一个以“长期高质量生存”为核心目标的全程管理框架。在这个框架下，我们需要合理运用现有的全部ALK-TKI，为患者做好“排兵布阵”和全程管理。

全程管理的重点，在于一线治疗方案的选择。一线治疗是患者刚刚确诊、体力状况最佳的时期，其临床意义至关重要。

在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，有一项关于不同ALK-TKI序贯治疗的模型预测研究引人关注^[2]。通过模拟不同治疗路径，研究展示了患者累积PFS的情况。数据显示，一线应用洛拉替尼的模式，患者的累积PFS最长可以达到12.3年。基于类似的研究证据，我们在临床实践中应当遵循“好药先用”的原则，在一线治疗中优先使用疗效佳、入脑能力强的ALK-TKI，让患者的一线获益最大化，追求更长的初始PFS，并有效预防脑转移。

同时，随着我们对ALK-TKI耐药机制理解的深入，目前第四代ALK-TKI已经进入临床研发阶段，主要针对克服当前耐药后产生的特定复合突变。

基于此，我们可以构建一个更加清晰的治疗路线图：一线治疗优先使用更高效的药物（如三代TKI），追求更长PFS和脑转移预防；当疾病进展后，通过基因检测明确具体的耐药机制，为可能出现的特定突变匹配有效的四代ALK-TKI或其他联合治疗方案。

这种重视“排兵布阵”的全程管理策略，核心目标是通过合理用药，让ALK阳性晚期NSCLC患者实现长期、高质量的生存，从而把这一疾病转变为可长期控制的“慢性疾病”。这样的“慢病化”过程，将帮助更多患者获得更好的治疗结果。