首页 > 文章详情

【2025华夏胸部肿瘤论坛】熊安稳教授：直面脑转移与耐药挑战——ALK阳性NSCLC的个体化治疗探索

12月26日

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗领域，ALK融合突变因其对靶向药物的高度敏感性而被誉为“钻石突变”。然而，ALK阳性患者面临着极高的脑转移发生率，且靶向治疗最终不可避免地会产生耐药，这些仍是临床管理的重大挑战。随着从一代到三代靶向治疗药物的更迭，以及针对耐药机制研究的深入，临床医师在药物排兵布阵、脑转移保护以及后线治疗选择上积累丰富经验。

2025年12月19日，2025华夏胸部肿瘤论坛暨第九届肺癌精准治疗论坛盛大召开。会议期间，【肿瘤资讯】特邀同济大学附属东方医院熊安稳教授进行专访，以飨读者。

脑转移控制：全身治疗与局部干预的协同效应

Q1：ALK阳性NSCLC患者具有较高的脑转移发生率，脑转移的控制是全程管理的关键一环。针对基线伴有脑转移，甚至是软脑膜转移的患者，您认为单纯依靠靶向治疗药物能否实现更长期的脑转移控制？

熊安稳教授：针对ALK融合突变的患者群体，脑转移转移是临床管理中需高度关注的问题。既往研究数据表明，在ALK阳性NSCLC患者的整个病程中，超过50%的患者会发生脑转移。为有效控制此类患者的疾病进展，临床上通常采取“双管齐下”的策略。首先是全身系统性治疗，在ALK抑制剂的演进过程中，一代药物（如克唑替尼）的血脑屏障穿透率较低，脑脊液药物浓度通常不足血浆浓度的1%。相比之下，二代药物（如阿来替尼）及三代药物（如洛拉替尼）药物表现出卓越的药物浓度。目前，无论是在阿来替尼还是洛拉替尼的研究中，均观察到显著的颅内病灶控制效果。其次，针对脑实质病变，局部放疗仍是不可或缺的手段。临床实践证明，对于孤立性或少数脑转移病灶，局部精准治疗能为患者提供显著的临床辅助。

综上所述，尽管ALK融合患者发生脑转移的风险较高，但随着全身靶向药物的迭代与局部治疗手段的突破，只要坚持“早发现、早处理”的原则，完全有机会使此类患者获得高质量的长期生存。

耐药后新局：机制驱动下的后线治疗布局

Q2：耐药终究是TKI治疗面临的挑战，当患者对第三代ALK-TKI产生耐药后，您认为目前的后线治疗格局有哪些值得期待的新方向？

熊安稳教授：尽管以洛拉替尼为代表的三代ALK抑制剂表现出极长的疾病控制时间，并使超过半数的ALK阳性晚期NSCLC患者有机会实现5年及以上的长期生存，但靶向药物的耐药问题依然是无法回避的临床痛点。当三代ALK抑制剂发生耐药后，精准识别耐药机制是制定后续策略的前提。目前的耐药机制主要可归纳为以下几类：
其一是ALK激酶区的二次突变，即所谓的“在靶”耐药。针对此类突变，目前已开展多项针对四代ALK抑制剂（如NVL-655）的研究，并已初步显示出良好的疗效与安全性。

其二是旁路途径的激活。临床观察发现，部分患者在耐药后出现c-MET扩增或HER2突变等改变。针对此类情况，选择合适的药物进行联合方案治疗（如ALK抑制剂联合MET抑制剂），是一种具有潜力的应对策略。

其三是肿瘤组织学类型的转化。部分腺癌患者在接受长期ALK抑制剂治疗后，可能转化为小细胞肺癌（SCLC）。此时，治疗方案需从NSCLC切换为SCLC的化疗方案。此外，ADC药物等新型疗法在该领域的突破也备受期待。

排兵布阵：基于患者基线特征的个体化策略

Q3：目前，临床上对于“一线直接使用第三代药物”与“序贯治疗”仍存在探讨。您如何根据患者的具体基线特征（如肿瘤负荷、TP53共突变状态等）来制定个体化的用药策略？

熊安稳教授：目前ALK抑制剂已形成三代药物并存的格局，一代药物在临床一线的应用比例已大幅下降，当前的学术探讨焦点主要集中于二代与三代药物的序贯或一线应用选择。虽然目前尚缺乏二代与三代药物之间的直接“头对头”比较研究，但回顾性数据提示，优先使用三代药物相较于二代药物，往往能获得更持久的疾病控制。在解读CROWN研究（三代对比一代）与ALEX研究（二代对比一代）时，我们需要重点关注亚组数据。在这两项研究中，针对合并TP53突变或ALK V3的患者，数据均显示三代抑制剂相对于克唑替尼的表现优于二代抑制剂，且表现出更低的HR值。

然而，在临床选择时，疗效并非唯一考量。我们必须高度关注不同药物的安全性谱，药物引起的不良反应程度以及由此导致的停药比例，直接影响患者的生存质量与依从性。因此，在为ALK融合患者制定个体化用药策略时，必须在疗效优势与毒副反应之间寻找最佳平衡点。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-huqin

12月26日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

直面脑转移与耐药挑战——ALK阳性NSCLC的个体化治疗探索。