近年来，针对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略经历了快速迭代[1]。尽管第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为一线标准治疗，但对于存在CNS转移、肝转移或TP53通路异常等高危人群，单药治疗疗效不佳。此外，三代EGFR-TKI单药治疗后的耐药机制具有高度异质性和复杂性，最常见的为EGFR依赖性突变和MET扩增，且有39%的患者存在≥2个耐药突变[2]。临床前研究证实，联合治疗（如EGFR-TKI联合双特异性抗体、ADC、MET-TKI、抗血管生成药物或化疗）可通过多种信号通路促进肿瘤细胞凋亡，最大限度地提升治疗效果[3]。基于此，本期“肺向新生”肺癌专栏特邀同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授盘点EGFR敏感突变晚期NSCLC在一线及后线治疗领域的最新进展。
EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新进展
2025年多项重磅研究公布了联合治疗在一线设置中的生存数据，显示出突破单药瓶颈的潜力。
MARIPOSA是一项全球、随机对照III期临床研究，对比了埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼单药一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。最新公布的最终总生存期（OS）分析显示，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS（mOS）尚未达到（NR），而奥希替尼组为36.7个月，联合组显著降低了25%的死亡风险（HR=0.75, 95% CI: 0.61-0.92, P<0.005），预计mOS获益超过1年[4, 5]。在亚洲人群中，联合组同样显示出显著获益，HR为0.74（95% CI: 0.56-0.97）[6]。在耐药机制方面，埃万妥单抗+兰泽替尼改变了疾病的生物学演化轨迹。对比奥希替尼组，联合治疗组的MET扩增发生率降低约4倍（3.4% vs 13.1%），EGFR继发耐药突变降低约5倍（1.4% vs 7.6%），且未观察到其他分子逃逸途径的显著增加[7]。安全性方面，不良事件（AE）主要为1-2级，且主要发生在前4个月。针对常见的皮疹、甲沟炎及输注相关反应（IRR），已有全方位的预防性管理策略（如抗凝、皮肤管理）可全方位提升患者体验、可耐受性和临床获益[5]。
PALOMA-2研究Cohort 5探索了埃万妥单抗皮下制剂（SC）Q4W联合兰泽替尼的一线治疗疗效。结果显示，SC组独立中心评估（ICR）的客观缓解率（ORR）为87%，与静脉给药（IV）组合的86%一致。SC组给药相关的反应（ARR）发生率仅为12%（IV组为63%）[8]。
FLAURA2研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在对比奥希替尼联合含铂化疗和奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者疗效和安全性。FLAURA2研究的最终OS分析显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药显著延长了OS 9.9个月（47.5个月vs 37.6个月，HR=0.77, 95% CI: 0.61-0.96）[9]。但是亚组分析显示，中国患者（HR=0.76, 95% CI: 0.48-1.20）及非中国患者的亚裔人群（HR=1.00, 95% CI: 0.71-1.40）OS并无显著获益。对于预后较差的高危人群，联合治疗显示出一致的生存获益趋势：基线脑转移患者死亡风险降低28%（HR=0.72, 95% CI:0.52-0.99）；基线肝转移患者降低34%（HR=0.66, 95% CI:0.41-1.05）；基线合并TP53突变患者降低29%（HR=0.71, 95% CI:0.40-1.27）[10]。
AENEAS2是一项多中心III期研究，对比了阿美替尼+化疗与阿美替尼单药的疗效和安全性。盲态独立中心评审（BICR）评估的mPFS在联合组显著延长至28.9个月，单药组为18.9个月（HR=0.47, 95% CI: 0.37-0.60）。ORR方面，联合组为93.2%，单药组为87.3%。两组中位OS均未达到，但联合组显示出获益趋势（HR=0.44, 95% CI: 0.31-0.64）。安全性特征与既往一致，未观察到新的安全信号[11]。
NorthStar II期研究显示，在奥希替尼诱导治疗后加入局部巩固治疗（LCT，包括放疗和/或手术），显著延长了mPFS至25.3个月，对比单药组的17.5个月，降低了34%的进展或死亡风险（HR=0.66, P=0.025）。对于转移灶≤3个的患者，联合LCT的获益更为显著mPFS 33.1个月 vs 22.4个月,[12]（HR= 0.67, 95% CI: 0.43-1.03）。
EGFR敏感突变晚期NSCLC后线治疗新进展
针对三代EGFR-TKI耐药后的治疗，目前策略包括四代TKI、双特异性抗体、ADC药物以及靶向MET的联合治疗。
MARIPOSA-2研究证实，在奥希替尼耐药后，埃万妥单抗联合化疗（ACP）对比单纯化疗显著延长mPFS（BICR评估：6.3个月 vs 4.2个月，HR=0.48, 95% CI: 0.36-0.64）。其中，亚洲人群获益更为显著，BICR评估的mPFS达6.8个月（HR=0.54, 95% CI: 0.37-0.81）。此外，ACP方案显著延长了颅内mPFS（12.5个月 vs 8.3个月，HR=0.55, 95%CI: 0.38-0.79）。安全性方面，ACP方案安全性可控可管理，AE多为1-2级[13]。
在奥希替尼经治患者中，PALOMA-2队列3b显示，埃万妥单抗SC Q3W联合化疗的ICR评估ORR达到53%，中位PFS为7.9个月。相较于MARIPOSA-2研究中ARR发生率（58%），SC剂型ARR发生率（8%）降低了7倍，且未见新的安全信号[14]。
HARMONi III期研究评估了PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗治疗三代TKI耐药患者的疗效和安全性。结果显示，联合组mPFS显著优于化疗组（6.8个月 vs 4.4个月，HR=0.52, 95% CI: 0.41-0.66）。OS方面，联合治疗组显示出延长的趋势（16.8个月 vs 14.0个月，HR=0.79, 95% CI: 0.62-1.01），并且安全性总体可控[15]。
OptiTROP-Lung04研究在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中对比了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）与含铂化疗的疗效和安全性。Sac-TMT组mPFS显著延长至8.3个月（化疗组4.3个月，HR=0.49, 95% CI: 0.39-0.62），12个月PFS率为32.3%。OS数据尚未成熟，但观察到获益趋势（NR vs 17.4个月，HR=0.60, 95% CI: 0.44-0.82）[16]。
COMPEL研究的探索性分析（N=98）显示，在奥希替尼一线治疗进展后，继续奥希替尼联合化疗对比单纯化疗，mPFS延长至8.4个月（对照组4.4个月，HR=0.43, 95% CI: 0.27-0.70），mOS延长至15.9个月（对照组9.8个月，HR=0.71, 95% CI: 0.42-1.23）[17]。
针对一线EGFR-TKI治疗失败后伴MET扩增的患者，SACHI研究显示赛沃替尼+奥希替尼组的中位PFS显著优于化疗组（ITT人群：7.2个月 vs 4.2个月，HR=0.40, 95% CI: 0.28-0.59）。在既往接受三代TKI治疗的亚组中，双靶联合组mPFS为6.9个月，显著优于化疗组的3.0个月（HR=0.32, 95% CI: 0.18-0.58）[18]。
总结与展望
目前，针对 EGFR 突变晚期NSCLC的研究进展，无论是一线治疗策略还是耐药机制的克服，均已取得显著突破。时至今日，一线单药治疗已难以满足当前的临床需求。苏教授主张在一线治疗阶段即为患者提供最强效、最有利的治疗方案，以优化预后结局，从而为后续应用新药、针对新靶点及新机制克服耐药争取更多机会。例如，以MARIPOSA模式为代表的联合治疗方案，已经证实能够显著延长OS和PFS，突破了三代TKI单药治疗的瓶颈。并且埃万妥单抗皮下剂型已经在中国获批，相信未来联合三代TKI单药兰泽替尼会造福更多患者。
若一线治疗发生疾病进展，现有研究已提供了一定证据支持后续治疗，且更多在研药物及给药方式、剂型的革新亦是大势所趋。临床治疗的最终目标是为患者制定最优决策，在有效控制疾病进展的同时，为进展后治疗做出前瞻性安排。
针对奥希替尼耐药后的患者，埃万妥联合化疗、PD-1/VEGF双抗联合化疗、新型ADC药物都展现出了优于传统含铂化疗的疗效，开启了后线治疗的新篇章。
综上所述，关于 EGFR 突变晚期NSCLC的治疗手段、方法学及全程管理策略，目前均处于积极的探索阶段。相信未来将有更多可能性，助力 EGFR 突变NSCLC患者真正实现延长生存期与提高生活质量的美好愿景。
国家重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人/上海市东方英才计划拔尖项目
美中抗癌协会USCACA Co-President 联席主席
全球抗癌协作组（GCOG-YIC）青年委员 共同主席
国际肺癌协作组织（IASLC）多学科协作委员会委员
中国初保肿瘤临床转化研究专委会 主委
杭州临床肿瘤研究会（HACO）国际临床研究分会 主委
中国医疗保险研究会医保医疗技术专委会肿瘤学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会 副主委
上海研究型医院学会肿瘤免疫治疗创新与转化专委会 主委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市控制吸烟协会 副会长
[1] Zhou C et al. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Nov 29.
[2] Chmielecki J, et al. Nat Commun. 2023;14(1):1070.
[3] Yang Z, et al. International journal of biological sciences, 2018, 14(2): 204.
[4] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[5] James Chih-Hsin Yang, et al. ELCC 2025 4O.
[6] Hayashi H, et al. ESMO ASIA 2025 972O.
[7] Hidetoshi Hayashi, et al. 2025 WCLC PT1.03.06.
[8] Susan C Scott, et al. 2025 WCLC MA08.05.
[9] David Planchard, et al. 2025 WCLC PL02.06.
[10] Pasi A. Jänne, et al. 2025 ESMO LBA77.
[11] Shun Lu, et al. 2025 AACR. CT053.
[12] Yasir Y. Elamin, et al. 2025 ESMO LBA72.
[13] Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35(1):77-90.
[14] Ernest Nadal, et al. 2025 ESMO 1960P.
[15] Goldman JW, et al. 2025 WCLC. PL02.12.
[16] Li Zhang, et al. ESMO 2025, LBA5.
[17] Giulia Pasello, et al. 2025 WCLC. OA08.03.
[18] Lu S, et al. ASCO 2025 LBA8505.
CRC Code:EM-196208
Approved Date:2025-12-26
排版编辑：肿瘤资讯-JYX
✅ “本资料仅用于医学、科学交流，可能涉及尚未在中国获批的产品和适应症。强生创新制药不支持、不鼓励任何未被批准的药品/适应症使用。”
✅“本材料中涉及的AE/SS/PQC已按照强生创新制药的要求上报”
苏公网安备32059002004080号
