2025年12月23日，国际四大医学期刊之一《英国医学杂志》（BMJ，IF=42.7）正式发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队领衔的III期临床试验CITRINE的研究成果[1]。这项随机、开放标签的III期临床试验，针对高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，首次证实了在标准的蒽环类药物序贯周疗紫杉醇辅助化疗方案中加入卡铂，能够显著改善患者的无病生存期（DFS）及总生存期（OS），且未引发新的安全性信号。该研究不仅为早期三阴性乳腺癌的辅助治疗提供了新的“中国方案”，也为临床实践中如何优化高危患者的强化治疗策略提供了重要参考。
破解高危三阴性乳腺癌辅助治疗困局
三阴性乳腺癌因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，约占所有侵袭性乳腺癌的15%-20%，且相较于其他亚型，其早期复发风险更高，预后往往不尽如人意。此前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将蒽环类-紫杉类序贯化疗方案推荐为HER2阴性乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）的首选辅助治疗方案，但仍有约30-40%的高危患者出现疾病复发和转移。基于此，临床中持续在探索优化高危三阴性乳腺癌患者的辅助强化策略。
尽管新辅助治疗已成为临床II期或III期三阴性乳腺癌的推荐策略，但在实际临床实践中，仍有一部分患者接受了首选手术治疗；此外，还有部分患者在术前临床分期时无法明确归类为II-III期，直至术后病理评估才确诊为高危人群。对于这部分经过手术切除的高危早期三阴性乳腺癌患者，如何优化辅助化疗方案以降低复发风险，始终是临床亟待解决的难题。
既往研究表明，铂类药物作为一种DNA损伤剂，通过导致DNA链断裂和细胞凋亡发挥作用，在具有DNA修复缺陷（如同源重组缺陷）的癌细胞中活性尤为显著。虽然多项临床试验已证实铂类药物能显著提高三阴性乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR），但其在辅助治疗阶段是否能带来长期的生存获益，以及是否应整合入标准的“蒽环类序贯紫杉类”化疗骨架中，此前仍存在较大争议，且缺乏高质量的循证依据。在此背景下，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展了这项名为CITRINE的III期临床研究，旨在评估对于高危早期三阴性乳腺癌患者，在EC方案（表柔比星+环磷酰胺）序贯周疗紫杉醇的基础上联合卡铂是否能进一步改善预后。
研究方法
CITRINE试验是一项在复旦大学附属肿瘤医院开展的随机、开放标签、对照III期临床研究，入组时间跨度为2020年3月至2022年3月。研究纳入了年龄在18至70岁之间、经病理确诊为可手术的原发性侵袭性三阴性乳腺癌女性患者。入组标准特别强调了“高危”特征的定义：患者需经病理证实为区域淋巴结阳性，或者是淋巴结阴性但Ki-67增殖指数≥50%。这一入组标准精准锁定了复发风险较高的早期患者群体，为评估强化治疗的价值奠定了基础。
研究共入组808例患者，按1:1的比例随机分配至卡铂组（404例）和对照组（404例）。两组患者的基线特征均衡，中位年龄为47岁，约36.6%的患者存在淋巴结转移，超过一半的患者肿瘤直径大于2厘米。在治疗方案上，两组患者均接受了优化的标准治疗骨架。卡铂组患者接受4个周期的剂量密集型EC方案（表柔比星90 mg/m² + 环磷酰胺 600 mg/m²，每2周一次），随后序贯4个周期的周疗紫杉醇（80 mg/m²，第1、8、15天）联合卡铂（AUC=2，第1、8、15天），每28天为一个周期 。对照组患者则接受4个周期的EC方案（每2周或3周一次），随后序贯4个周期的周疗紫杉醇。值得注意的是，对照组中绝大多数患者（94.3%）也接受了每2周一次的剂量密集型蒽环类药物治疗，这代表了当前指南推荐的优选化疗策略，确保了对照组治疗的高标准和研究结果的稳健性。
卡铂强化治疗显著改善生存结局
自2020年3月至2022年3月期间，研究共在中国入组了808例患者，随机分配至两个治疗组：对照组404例，卡铂组404例，两组基线特征均衡。入组患者的中位年龄为47岁。441例患者原发肿瘤>2 cm，296例患者淋巴结阳性。对照组大多数患者（94.3%）接受了剂量密集型蒽环类药物化疗。
对照组共有398例患者完成化疗，卡铂组有380例完成化疗。对照组有89例患者需要减量，卡铂组有105例。对照组有18.8%的患者发生周期延迟，卡铂组为26.3%。血液学毒性是减量和延迟的最常见原因。
截至2025年3月10日的数据截止日期，中位随访时间达到44.7个月。意向性治疗分析（ITT）结果显示，卡铂组在主要终点无病生存期（DFS）上表现出显著优势。卡铂组的3年DFS率为92.3%，而对照组为85.8%，卡铂的加入使疾病复发或死亡风险显著降低了36%（HR 0.64，95% CI 0.43-0.95；P=0.03）。
研究团队在统计分析中发现，DFS的比例风险假设并不成立（P=0.02），这提示治疗效应随时间发生了变化。通过分段Cox模型分析发现，卡铂带来的生存获益主要集中在治疗后的第一年内。在0-12个月期间，卡铂组的复发风险惊人地降低了69%（HR 0.31，95% CI 0.13-0.73）；在12-36个月期间，风险降低趋势依然存在但有所减弱（HR 0.65）；而在36个月后，由于事件数较少，风险比的置信区间变宽，未显示出明确差异。这一时间依赖性的治疗效应表明，卡铂强化治疗主要通过大幅降低早期复发风险来改善患者的长期预后，这对于早期复发风险极高的三阴性乳腺癌尤为关键。
在次要终点方面，卡铂组同样展现出全面的生存获益。与对照组相比，卡铂组的3年无复发生存期（RFS）显著提高（93.8% vs 88.3%；HR 0.59，P=0.02）；3年无远处转移生存期（DDFS）也显著改善（94.8% vs 89.8%；HR 0.61，P=0.04）。更为令人振奋的是，卡铂强化治疗显著延长了患者的总生存期（OS），3年OS率从对照组的94.0%提升至98.0%，死亡风险显著降低了59%（HR 0.41，95% CI 0.20-0.83；P=0.01）。这一结果在辅助治疗领域尤为难得，进一步夯实了含铂方案在高危三阴性乳腺癌中的治疗地位。
探索性亚组分析显示，卡铂治疗的获益在各个预设亚组中保持一致，包括绝经状态、淋巴结状态、肿瘤分级以及BRCA1/2突变状态等，交互作用检验未发现显著异质性。这意味着无论患者是否携带BRCA基因突变，或是淋巴结阴性还是阳性，均可能从含铂强化治疗中获益。特别是对于淋巴结阴性但Ki-67高表达的“高危I期”患者，分析显示其复发风险与II/III期患者相当，使用强化方案具有充分的生物学合理性。
安全性可控，未见非预期不良反应
在追求疗效的同时，安全性是辅助治疗考量的另一重要维度。研究结果显示，卡铂组和对照组的所有患者均至少经历了一次治疗相关不良事件（TRAE）。正如预期的那样，卡铂组的3-4级TRAE发生率高于对照组（66.7% vs 55.0%）。这种差异主要由血液学毒性驱动，卡铂组的中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率较高。
尽管3-4级不良事件发生率较高，但这些毒性大多通过标准的支持治疗或剂量调整得到了有效管理。两组中因不良事件导致治疗中断的比例较低，且未发生治疗相关的死亡事件。值得注意的是，卡铂引起输液反应需要引起临床关注，主要发生在化疗的最后几个周期，导致部分患者停止了卡铂治疗，但并未造成严重后果。总体而言，在蒽环类序贯紫杉类药物的基础上联合卡铂，虽然增加了血液学毒性，但并未引入新的、不可控的安全性问题，且绝大多数患者（94.1%）能够按计划完成全疗程化疗，保证了治疗强度的实施。
研究结论
该研究发现，在标准的辅助蒽环类/紫杉类化疗基础上加用卡铂，通过降低早期复发风险，显著改善了高危早期三阴性乳腺癌患者的生存结局。尽管不良事件发生率增加（主要为血液学毒性），但卡铂的安全性特征与该类药物的已知情况一致。
总结
CITRINE研究是首个在早期高危三阴性乳腺癌患者中，证实将卡铂加入到“蒽环类/紫杉类”这一标准辅助化疗骨架中能显著改善生存的大型III期临床试验。与既往研究不同，该研究采用了剂量密集的EC方案序贯周疗紫杉醇作为对照组，这是目前指南推荐的最佳化疗模式，因此卡铂组取得的优效性更具说服力。
尽管近年来免疫治疗（如帕博利珠单抗）联合化疗在新辅助治疗领域取得了突破性进展（KEYNOTE-522模式），已成为高危早期三阴性乳腺癌的标准治疗之一，但CITRINE研究仍具有重要的临床现实意义。首先，在临床实践中，仍有相当一部分患者因各种原因接受了直接手术，或者在术前分期时被低估而未接受新辅助治疗；其次，部分患者可能因经济原因或自身免疫性疾病无法接受免疫治疗。对于这部分经过手术切除的高危患者，CITRINE研究提供的“卡铂强化方案”无疑是一个能够显著改善生存、且具有成本效益的优选方案。
这项研究可能的局限性在于，仅在中国人群中进行，未来需要更多证据验证其在其他人种中的适用性；且由于研究启动较早，并未纳入免疫治疗作为背景治疗，因此无法直接回答含铂化疗联合免疫治疗在辅助阶段的疗效。然而，CITRINE研究对于高危人群的精准筛选策略（结合解剖学分期与生物学指标Ki-67）为未来的精准治疗提供了范例。
综上所述，CITRINE研究以高质量的循证证据表明，对于接受手术治疗的高危早期三阴性乳腺癌患者，在标准的蒽环序贯紫杉方案中加入卡铂，可以显著降低早期复发风险，改善长期生存，且安全性可控。这一发现不仅改写了该类患者的辅助治疗格局，也再次印证了根据肿瘤生物学行为制定强化治疗策略的重要性。随着长期随访数据的进一步成熟，该方案有望成为高危三阴性乳腺癌辅助治疗的新标准。
[1] Liu Y, Gong Y, Zhu X, Liu G, Yu K, Yang F et al. Effect of adjuvant carboplatin intensified chemotherapy versus standard chemotherapy on survival in women with high risk, early stage, triple negative breast cancer (CITRINE): randomised, open label phase 3 trial BMJ 2025; 391 :e085457.
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