“沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春”。以奥希替尼为代表的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药方案，虽已成为 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗，但疗效仍有提升的空间。在此背景下，第三代 EGFR-TKI 联合治疗策略的优化、双特异性抗体（双抗）药物的广泛应用，均在为进一步提升这类患者的临床获益持续探索。耐药是疾病全程管理中的核心挑战，随着新药研发的推进及多种联合方案的不断探索，临床应对耐药的治疗手段日益丰富。本文将系统梳理 2025 年最新临床研究数据，重点阐述 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 一线及后线治疗的用药新进展，为临床实践提供参考。
一、EGFR 突变阳性 NSCLC 一线治疗盘点
（一）国内外指南一线治疗方案回顾
1. 2025 年非小细胞肺癌 CSCO 指南（Ⅳ 期 EGFR 敏感突变 NSCLC）
埃万妥单抗联合兰泽替尼的治疗方案被CSCO指南列为Ⅲ级推荐
2. NCCN NSCLC指南2026 V2（EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变 NSCLC）
埃万妥单抗联合兰泽替尼的治疗方案被NCCN NSCLC指南推荐为首选（Preferred)
（二）EGFR 经典突变晚期 NSCLC 一线治疗新进展
1. EGFR/MET 双特异性抗体联合第三代 EGFR-TKI
MARIPOSA 研究是一项全球性随机对照 III 期临床试验，评估了EGFR/MET 双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗 EGFR 外显子 19 缺失（Ex19del）或 L858R 突变晚期 NSCLC 患者的疗效与安全性 [1,2]。
盲态独立中心审查（BICR）结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位无进展生存期（mPFS）为23.7个月；亚洲亚组中，该联合方案的 mPFS 进一步提升至 27.5 个月[3,4]。中位随访 37.8 个月时，联合治疗组的中位总生存期（OS）尚未达到，但已[2] 展现出明确生存获益，mOS预计延长时间可超过一年，且生存曲线呈现 “长拖尾” 效应[5]。在刚刚结束的ESMO Asia 会议中更新了亚洲亚组OS数据，联合治疗组OS尚未达到，但已具有临床意义的显著获益[6]。
在脑转移患者中，联合治疗同样显示出显著临床获益：联合治疗组 icPFS 延长至 25.4 个月，3 年 icPFS 率达36%，中位颅内缓解持续时间（icDoR）亦达到35.7 个月[5]。在伴有脑转移、肝转移及 TP53 共突变等高风险因素亚组中，联合治疗组均展现出PFS 获益[7]。
机制层面，联合治疗改变了疾病生物学演化轨迹：治疗后 MET 扩增发生率显著降低（3.4% vs 13.1%, P=0.002），EGFR 继发耐药突变发生率亦明显下降（1.4% vs 7.6%, P=0.01）[8]，这与使用其它三代EGFR TKI相比有着明显不同。安全性方面，联合治疗的不良事件（AE）以 1-2 级为主，且多发生于治疗前 4 个月。常见 AE 包括输液相关反应（IRR）、皮疹、甲沟炎及静脉血栓栓塞（VTE）等 [5]；采用规范预防性管理策略（如 COCOON 研究探索的皮肤管理方案），可显著降低用药前12周的中重度 AE 发生率 [9-11]，提高患者的生活质量并提升了用药依从性，令患者可以接受持续的、足量的治疗。
此外，PALOMA-2 研究队列 5 [12] 评估了皮下注射埃万妥单抗（Q4W）联合兰泽替尼的药代动力学、疗效及安全性，结果显示：研究者与独立审查中心评估的客观缓解率（ORR）分别为 82%（95% CI：71-90）和 87%（95% CI：77-94），经确认的 ORR 分别为 79%（95% CI：69-88）和 83%（95% CI：73-91）；中位应答时间为 8.1 周（范围 7.0-16.5 周），目前中位 DoR、PFS 及 OS 尚未达到。
2. 化疗联合第三代 EGFR-TKI
FLAURA2 研究：评估奥希替尼联合含铂化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的疗效。最终 OS 分析显示，联合治疗组中位 OS 达 47.5 个月，较奥希替尼单药组（37.6 个月）提升 9.9 个月（HR=0.77）[13]，为 EGFR 经典突变患者提供了另一种治疗选择。
ACROSS2 研究：聚焦伴有抑癌基因（如 TP53、RB1 等）共突变的 EGFR 突变阳性晚期患者，对比阿美替尼联合化疗与阿美替尼单药的疗效。中位随访 25.3 个月时，联合治疗组 mPFS 显著延长（19.8 个月 vs 16.5 个月，HR=0.55），OS 数据尚未成熟 [14]。该结果为这类预后相对较差的特殊人群提供了新的治疗方向。
3. 双抗 ADC 联合第三代 EGFR-TKI
BL-B01D1（Iza-Bren）是一款由 EGFR×HER3 双特异性抗体偶联而成的抗体偶联药物（ADC）。一项 II 期研究探索了其联合奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的潜力，初步数据显示该联合方案具有显著抗肿瘤活性：2.5 mg/kg 剂量组 ORR 达 100%，12 个月 PFS 率高达 92.1%；安全性方面，最常见 AE 为血液学毒性，整体可耐受 [15]。
（三）EGFR 非经典突变晚期 NSCLC 一线治疗新进展
EGFR 外显子 20 插入突变（Ex20ins）具有高度异质性，临床治疗难度较大。PAPILLON 研究证实，埃万妥单抗联合化疗一线治疗 EGFR Ex20ins 突变晚期 NSCLC 的疗效显著：联合治疗组 mPFS 较单纯化疗组延长 4.7 个月（11.4 个月 vs 6.7 个月），疾病进展或死亡风险降低 60%（HR=0.40, P<0.001）[16,17]。尽管对照组有 66% 的患者交叉接受埃万妥单抗治疗，中期 OS 分析仍显示联合治疗组存在明确获益趋势（HR=0.675）[17]。PALOMA-2 研究队列 2 的数据进一步验证了该联合方案的疗效，且皮下剂型埃万妥单抗联合化疗的安全性更优，给药相关反应（ARRs）发生率显著降低 [18]。
此外，一项 II 期临床试验初步探索了舒沃替尼联合安罗替尼治疗 EGFR Ex20ins 及其他非典型突变 NSCLC 的疗效，结果显示 ORR 达 84.6%，疾病控制率（DCR）为 100%，安全性可耐受 [19]，为非经典突变患者提供了更多联合治疗选择。
二、EGFR 突变阳性 NSCLC 耐药后
治疗策略盘点
（一）国内外指南耐药后治疗方案回顾
1. 2025 年非小细胞肺癌 CSCO 指南（IV 期 EGFR 敏感突变 NSCLC 耐药后）
埃万妥单抗联合化疗（铂类+紫杉醇）被CSCO指南列为Ⅱ级推荐
2. NCCN 指南 2026 V2（EGFR突变阳性 NSCLC 耐药后）
出现广泛进展时，埃万妥单抗联合化疗方案被NCCN NSCLC 指南列为首选（Preferred)
（二）耐药后关键治疗新进展
1. 双抗联合化疗
MARIPOSA-2 研究：一项 III 期、双盲、多中心随机对照临床研究，评估埃万妥单抗联合化疗（ACP 方案）在奥希替尼耐药患者中的疗效与安全性 [20-22]。结果显示，ACP 组 mPFS 较化疗组显著延长 4个月（8.2个月 vs 4.2 个月，HR=0.41, P<0.001）；亚洲人群中，研究者评估的 ACP 组 mPFS 达10.3 个月（化疗组 4.2 个月，HR=0.39, P<0.0001），疾病进展和死亡风险降低 61%。客观缓解率方面，ACP 方案整体人群 ORR 达 64%，显著高于化疗组（36%）；亚洲人群中 ACP 组 ORR 进一步提升至 66%[22]。中位随访 18.1 个月的二次期中分析显示，ACP 组中位 OS 较化疗组显著获益（HR=0.73，95% CI: 0.54-0.99，p=0.039）[20]。安全性方面，ACP 方案相关的 IRR、皮疹可通过预防性给药有效管理；PALOMA-2 和 PALOMA-3 研究数据显示，埃万妥单抗皮下注射剂可提升给药便利性，并降低 IRR 发生率 [23,24]。
HARMONi-A 研究：一项随机、双盲、多中心 III 期研究 [25]，旨在评估 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗联合化疗，对比单纯化疗在 EGFR-TKI 经治失败的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者中的疗效与安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者 mPFS（7.1 个月 vs 4.8 个月，HR=0.46），中位 OS 达 16.8 个月（HR=0.74），为 EGFR-TKI 耐药患者提供了新的免疫联合治疗选择。
2. 靶靶联合（针对明确耐药机制）
SAVANNAH 研究：II 期临床试验，评估赛沃替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼一线经治后伴 MET 扩增和 / 或过表达的 NSCLC 患者的疗效与安全性 [26]。BICR 评估结果显示，联合治疗组 ORR 为 58%，显著高于对照组（16%）；联合治疗组 mPFS 达 8.3 个月，对照组仅为 3.6 个月。在基线伴有 CNS 转移的患者中，联合治疗组确认的 CNS ORR 为 43%，对照组为 25%。安全性方面，联合治疗组≥3 级 AE 发生率为 57%，与 SACHI 研究结果一致。
3. ADC 药物
OptiTROP-Lung04 研究是一项全国多中心、随机、开放标签 III 期研究 [27]，聚焦 EGFR-TKI 治疗失败但尚未接受含铂化疗的二线人群，对比芦康沙妥珠单抗与含铂化疗的疗效。结果显示：芦康沙妥珠单抗组 mPFS 为 8.3 个月，显著优于含铂化疗组（4.3 个月，HR=0.49，P<0.001），疾病进展或死亡风险降低 51%；但OS 数据尚未成熟。
总结
在 EGFR 突变晚期 NSCLC 的系统治疗演进中，第三代 EGFR-TKI 联合策略已成为突破现有疗效瓶颈的核心路径。对于 EGFR 经典突变患者，MARIPOSA 研究确立了埃万妥单抗联合兰泽替尼的 “去化疗” 联合方案，其在延长生存期、重塑耐药机制方面以及高危人群均看到显著优势，提示该模式有望成为未来一线治疗的重要方向；FLAURA2、ACROSS2 等研究则证实化疗联合第三代 EGFR-TKI 在广泛人群及特殊共突变人群中的价值。
在 EGFR 非经典突变领域，尤其是 Ex20ins 亚型，PAPILLON 研究证实埃万妥单抗联合化疗的关键治疗价值，填补了该人群的有效治疗空白；舒沃替尼联合安罗替尼等方案的初步数据亦显示出良好潜力。
耐药后治疗方面，MARIPOSA-2、HARMONi-A 等研究推动双抗联合化疗成为重要治疗选择；针对 MET 扩增等明确耐药机制的靶靶联合方案（如赛沃替尼 + 奥希替尼）展现出精准治疗优势；ADC 药物（芦康沙妥珠单抗）及免疫联合化疗 + 抗血管生成药物的探索，进一步丰富了耐药后治疗格局。
随着治疗范式的持续演进与创新药物的不断涌现，EGFR 突变晚期 NSCLC 的治疗正迈向更精准、个体化的阶段，患者的长期生存获益有望得到进一步延展与深化。
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*截至发布日期
CRC Code:EM-196190
Approved Date: 2025-12-25
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey
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