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【深度】Nature Reviews Cancer：ADC药物真的是“魔法子弹”吗？哪怕只有1%到达肿瘤，它也能掀翻牌桌

12月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

DS-8201（T-DXd）的横空出世，让ADC（抗体偶联药物）成了抗癌界的“顶流”。但你真的了解它吗？它并不是简单的“抗体+化疗”这种“1+1”的乐高积木。 2025年10月，Nature Reviews Cancer 发表了一篇非常有意思的综述，就像拆解精密钟表一样，把ADC的每一个零件——从怎么在血管里“跑酷”，到怎么“误伤”友军，再到怎么偷偷给免疫系统“打暗号”——都讲透了。今天，我们就用大白话来聊聊这篇硬核综述，看看ADC到底是怎么工作的。

不仅是快递员，更是特种兵

几十年来，我们一直把ADC叫做“魔法子弹”，听起来它的任务很简单：用单抗这个精准的“快递员”，把化疗药（载荷）送到癌细胞家里，然后“砰”的一声，定点爆破。但在人体这个复杂的战场里，事情没那么简单。瑞士巴塞尔大学和哈佛医学院的大佬们在综述里告诉我们：ADC其实是一台复杂的分子机器，它不仅要杀敌，还要和身体里的各种受体、免疫细胞“斗智斗勇”。

进击的ADC：想进肿瘤大门？没那么容易

你可能以为ADC打进血管后就会直奔肿瘤，但现实很骨感。

血管外的“抢座大战”

ADC要想杀敌，第一道难关就是从血管里钻出来（外渗），这是最慢、最难的一步。好不容易钻出来了，如果ADC对抗原的亲和力太高，反而不是好事。为什么？因为它们会像一群疯狂的粉丝，刚进大门（血管周围）就死死抱住最近的抗原不撒手。结果就是，血管边的肿瘤细胞“撑死”了，深处的肿瘤细胞却毫发无损。这在学术上叫“结合位点屏障”（Binding site barrier）。

怎么破？ 简单粗暴地增加抗体剂量可以把门口的受体喂饱，让剩下的药流进去。但ADC毕竟带着毒药，剂量加太大，病人受不了。所以，设计也是一门平衡的艺术。

“隔山打牛”的旁观者效应

大家都知道DS-8201厉害，很大程度上归功于它的旁观者效应。简单说，就是ADC炸死了一个癌细胞，释放出来的毒药（如果是膜通透性的，比如DXd）还能溜达到隔壁，把旁边那些不表达抗原的癌细胞也顺带干掉。这对于那些癌细胞长得“参差不齐”（异质性）的肿瘤来说，绝对是毁灭性打击。

毒性的真相：哪怕99%的药都去了不该去的地方

这里有个扎心的数据：据估计，注射进体内的ADC，可能超过99%最终都是被健康细胞“吃”掉分解了。既然大部分药都脱靶了，为什么ADC还能比化疗安全？因为它的毒性机制很有讲究。

“精准”的误伤（靶向毒性）

有时候，ADC太准也不是好事。如果健康细胞也表达那个靶点，那就倒霉了。

比如：T-DXd的心脏毒性，可能就是因为心肌细胞上也长了HER2；EV（Enfortumab vedotin）让人味觉出问题，可能是因为唾液腺上也表达Nectin-4。

无辜的受害者（脱靶毒性）

这是最让医生头疼的。比如大家都关注的间质性肺病（ILD），这可是HER2 ADC的大敌。现在的破案线索指向了肺泡巨噬细胞。这些细胞就像肺里的“清洁工”，虽然它们不表达HER2，但它们表面有很多Fc受体（FcγR）。T-DXd这类药物可能会被这些受体“误抓”进去，释放毒药，直接把“清洁工”毒死，从而引发肺部炎症。所以，有时候毒性不是因为靶点错了，而是因为药物的设计被免疫系统“误读”了。

隐藏身份：ADC其实也是免疫药？

如果你只把ADC当化疗药用，那就太小看它了。这篇综述特别强调：ADC是披着化疗外衣的免疫激动剂。

这种死法不一样（ICD）

普通化疗杀死癌细胞可能就悄无声息地结束了，但ADC携带的某些毒药（如MMAE、DXd、蒽环类）能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。

画面感是这样的：癌细胞临死前会发出“尖叫”，释放出一堆信号（钙网蛋白、ATP等）。这些信号会把周围的树突状细胞（DC）唤醒：“快来看，这里有敌人！”。

唤醒沉睡的军队

有些ADC载荷（特别是微管抑制剂）还能直接充当“兴奋剂”，刺激树突状细胞成熟。一旦树突状细胞醒了，它们就会去激活T细胞，这才是人体真正的抗癌大军。

下一代黑科技：ISAC

既然ADC这么能调动免疫，科学家想：干脆别装毒药了，直接装免疫激动剂吧！这就是免疫刺激抗体偶联物（ISAC）。它们带着TLR激动剂或STING激动剂冲进肿瘤，目的不是毒死谁，而是要把肿瘤微环境从“冷”变“热”，让免疫系统自己来收拾残局。

给未来的启示

目前，ADC联合PD-1已经有了像EV+帕博利珠单抗这样的成功案例，但也有像T-DM1联合免疫治疗失败的教训。这也告诉我们，简单的“A药+B药”盲试时代已经过去了。未来的ADC设计，必须算好每一笔账：

不仅要算怎么把毒药送进去
还要算怎么避开巨噬细胞的“误食”（减少肺毒性）
更要算怎么通过诱导ICD，给免疫治疗铺平道路

一句话总结：ADC不是单纯的“魔弹”，它更像是一个携带了炸药、信号弹甚至是扩音器的“特种兵”。只有读懂了它在微观世界里的每一个动作，我们才能真正驾驭它，为患者带来更长久的生存获益。

参考文献

Zippelius, A., Tolaney, S.M., Tarantino, P. et al. Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment. Nat Rev Cancer (2025).https://doi.org/10.1038/s41568-025-00869-w

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

12月24日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

ADC药物真的是“魔法子弹”吗？哪怕只有1%到达肿瘤，它也能掀翻牌桌。