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ESMO Asia 2025 | 高选择性、可透脑的EGFR/HER2抑制剂Enozertinib（ORIC-114），用于EGFR 20号外显子插入突变NSCLC

2025年12月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为亚太地区肿瘤学界最具影响力的学术盛会之一，欧洲内科肿瘤学会亚洲年会（ESMO ASIA）始终致力于展示最具前沿的癌症研究成果，推动临床实践的持续演进。在2025 ESMO ASIA的口头报告专场中，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Thomas John教授代表研究团队，汇报了新型EGFR/HER2抑制剂Enozertinib（ORIC-114）针对EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新1/2期临床数据。
该研究（NCT05315700）的数据结果显示，Enozertinib在初治（1L）和经治（2L）患者中均展现出了强劲的全身抗肿瘤活性及卓越的颅内响应率。尤其值得关注的是，其在80 mg每日一次（QD）的剂量下，实现了疗效与耐受性的高度平衡，为这一难治性肺癌亚型提供了极具前景的精准治疗方案。

背景：EGFR ex20ins NSCLC的流行病学与未尽之需

EGFR外显子20插入突变是一类具有独特空间构象和生物学行为的突变亚型。在所有EGFR突变的NSCLC患者中，ex20ins约占9%，是仅次于L858R和19号外显子缺失（del19）的第三大常见突变类型。目前的临床痛点主要集中在以下两个方面：

中枢神经系统（CNS）转移高发：约30%的EGFR突变NSCLC患者在初诊时即伴有de novo脑转移，而随着病程进展，高达50%的患者会发生脑转移。CNS疾病的发生不仅预后极差，更对药物的血脑屏障穿透能力提出了严苛要求。

治疗选择匮乏：虽然目前有针对ex20ins的靶向药物问世，但尚未有被证实具备强效透脑能力的疗法获批，临床上亟需一种既能控制全身病灶、又能有效穿透脑屏障且耐受性良好的新一代抑制剂。

药物机制：Enozertinib的设计理念与属性

Enozertinib是一款口服、不可逆、高CNS渗透性的小分子抑制剂，专门针对突变型EGFR和HER2设计。

极高的激酶选择性

体外激酶谱分析显示，Enozertinib具有极佳的选择性，能够精准打击目标突变，而对野生型EGFR及其他无关激酶的脱靶抑制极低，这预示了其具有良好的安全性。

广谱且强效的体外活性

研究对比了Enozertinib与Zipalertinib、伏美替尼、兰泽替尼等多种同类抑制剂在多种突变模型（包括经典突变、ex20ins及非经典PACC突变）中的效力。

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图1.不同EGFR抑制剂在各类突变中的EC50对比。Enozertinib在广泛的ex20ins亚型中展现出出色的体外活性。

优秀的脑部渗透能力

在体内实验中，Enozertinib显示出优于其他同类药品的游离脑/血浆暴露比例，并在颅内EGFR突变肿瘤模型中实现了肿瘤退缩，证明了其出色的中枢控制潜力。

研究设计与患者基线特征

本研究是一项全球性、多中心、开放标签的1/2期临床试验（NCT05315700），旨在评估Enozertinib在晚期NSCLC患者中的安全性和初步疗效。

图2.研究设计。分为1L初治和2L经治队列，探索80 mg和120 mg QD两个剂量水平。

患者入组标准

研究纳入了局部晚期或转移性NSCLC患者，必须携带EGFR ex20ins突变。允许纳入未经治疗、稳定且无症状的脑转移患者。

2L队列基线（n=45）

在2L化疗后队列中，患者的中位年龄在63-70岁之间，多数为女性且从未吸烟。值得注意的是，42%的80 mg组患者和33%的120 mg组患者在入组时已存在脑转移。

1L队列基线（n=33）

在1L初治队列中，39%的患者基线伴有脑转移，包含活跃的中枢神经系统病灶。

2L经治队列结果：疗效与剂量优化

在2L患者中，研究重点考察了80 mg和120 mg两个剂量组的差异。

系统抗肿瘤活性

80 mg组：确证的客观缓解率（ORR）达到45%（95%CI:23,69），疾病控制率（DCR）高达100%。

120 mg组：确证ORR仅为13%，虽然DCR同样为100%，但由于较高的不良反应导致药物中断频繁，影响了深度的缓解。

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图3.2L队列最佳肿瘤减小瀑布图。2L经治队列肿瘤响应情况：80 mg组（左）相比120 mg组（右）实现了更显著的肿瘤负荷下降。

中枢神经系统（CNS）活性

在伴有脑转移的2L患者中，80 mg和120 mg组均展现了约40%的ORR（38%vs 40%），证实了药物的跨屏障控制力。

ctDNA动力学

ctDNA的清除是分子水平缓解的重要标志。在2L患者中，80 mg组的ctDNA清除率达到69%（11/16），而120 mg组为67%。

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图4.2L队列ctDNA下降瀑布图。Enozertinib诱导了强效且快速的ctDNA分子缓解，多数患者在1周期治疗后即可实现ctDNA清除。

1L初治队列结果：优异的全身与中枢响应

1L初治患者的数据进一步确证了Enozertinib的潜力。

令人鼓舞的ORR

由于120 mg剂量组早期减量率极高（80%），多数患者实际在接受约80 mg的剂量。在该评估群体中，确证的ORR达到了60%（95%CI:32,84），DCR为93%。

CNS控制

在1L患者中，经独立评审委员会（BICR）按RANO标准评估，CNS ORR高达71%（95%CI:29,96），其中有29%的患者达到了颅内完全缓解（CR）。

安全性与耐受性分析

安全性数据是本研究选择80 mg作为推荐剂量（RP2D）的核心考量。

总体安全性谱

治疗相关不良事件（TRAEs）以1-2级为主，最常见的包括腹泻、甲沟炎、口腔炎、皮疹和恶心。未观察到严重的脱靶毒性，如显著的骨髓抑制、QTc延长或肝毒性。

剂量的差异性

120 mg组：2L和1L队列的剂量减量率分别高达57%和80%。这表明该剂量水平超出了多数患者的长期耐受阈值。

80 mg组：减量率显著降低（2L为33%，1L仅为17%），且临床活性依然出色。

因此，80 mg QD被认为是在维持疗效的同时，将AE影响最小化的理想选择。

讨论：Enozertinib在治疗格局中的地位

Thomas John教授在报告中强调，Enozertinib的设计初衷即为“Best-in-class”。

从药代动力学（PK）和药效学（PD）的角度看，Enozertinib实现了更长的治疗持续时间，Swimmer plot显示，多数响应者在数据截止时仍处于治疗中（2L为67%，1L为80%）。这种稳健的缓解持续时间，加上其对活跃脑转移的强大杀伤力，使其有望在未来改变EGFR ex20ins NSCLC的一线和二线治疗标准。

此外，该研究对ctDNA的深度动态监测为临床提供了早期疗效预测的有力工具。ctDNA的快速清除（Cycle 2 Day 1）预示着深度的放射学缓解。

小结

本次2025 ESMO ASIA公布的Enozertinib 1/2期研究结果，为EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来了极大的信心：

高效透脑：71%的1L CNS ORR和29%的CNS CR数据在同类药物中处于领先地位，切实解决了脑转移治疗难题。
全身缓解：在80 mg剂量下，1L和2L患者均展现了优异的ORR和持久的DCR。
耐受优异：80 mg QD方案显示出良好的安全性，减量率低，适合长期维持治疗。

Enozertinib目前已确立80 mg QD作为后续开发的标准剂量，并正积极推进后续的全球临床注册计划。随着随访时间的延长，我们期待看到更成熟的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

参考文献

Thomas John,et al.Enozertinib (ORIC-114),a Highly Selective,Brain Penetrant EGFR and HER2 Inhibitor,in EGFR Exon 20 Mutant NSCLC: Randomized Dose Optimization and CNS Activity.ESMO Asia Congress 2025-LBA13.