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【2025 ASH前沿直击】MRD指导下的精准治疗：索托克拉联合奥妥珠单抗为初治CLL/SLL患者带来新选择

2025年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（TN CLL/SLL）的治疗正朝着“深度缓解、精准停药”的方向演进，微小残留病（MRD）已成为评估治疗效果、指导治疗决策的核心指标。第一代BCL2抑制剂维奈克拉虽为患者带来疗效突破，但毒性问题限制了其临床应用场景。

索托克拉（BGB-11417）作为新一代BCL2抑制剂，凭借更高的靶点选择性、更短的半衰期及无药物蓄积的优势，为联合治疗方案优化提供了可能。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，堪萨斯大学癌症中心Marc Hoffmann教授团队开展的Ⅰ/Ⅰb期研究（摘要号：abs-7489）公布初步结果，该研究探索了MRD指导下索托克拉联合奥妥珠单抗治疗TN CLL/SLL的疗效与安全性，为初治患者提供了兼具疗效深度与安全性的治疗新方向。

摘要号：abs-7489

标题：MRD-guided therapy of sonrotoclax (BGB-11417) + obinutuzumab (O) in patients with treatment-naive CLL: Initial results from an ongoing phase 1/1b study, BGB-11417-101

中文标题：MRD指导下索托克拉（BGB-11417）联合奥妥珠单抗（O）治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）：一项正在进行的Ⅰ/Ⅰb期研究（BGB-11417-101）初步结果

讲者：堪萨斯大学癌症中心 Marc Hoffmann

研究背景

第一代B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂维奈克拉是CLL/SLL的有效治疗药物，但其应用可能受毒性限制。索托克拉（BGB-11417）是新一代BCL2抑制剂，相较于维奈克拉，对BCL2的选择性更高、药理活性更强，且半衰期更短、无药物蓄积。BGB-11417-101研究（NCT04277637）是一项正在进行的Ⅰ/Ⅰb期剂量递增/扩展研究，纳入多种B细胞恶性肿瘤患者。本文报告该研究中索托克拉联合奥妥珠单抗治疗初治（TN）CLL/SLL 患者的初步数据。

研究方法

奥妥珠单抗采用静脉输注给药：第1周期第1天100mg、第2天900mg、第8天和第15天各1000mg，之后每个28天周期的第1天输注1000mg，共6个周期。索托克拉于第2周期第1天开始口服，每日一次，经剂量爬坡后达到目标剂量160mg或320mg。患者可持续治疗，直至疾病进展（PD）、出现不可耐受的毒性反应，或治疗15个周期后通过下一代测序（NGS；ClonoSEQ技术）检测外周血微小残留病（UMRD4；每10000个白细胞中CLL细胞<1个 [<0.01%]）。

研究终点包括根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE）5.0版评估的安全性、根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指南评估的客观缓解率（ORR），以及不同时间点通过改良欧洲白血病网（ERIC）流式细胞术（FC）检测或NGS评估的外周血微小残留病（MRD）状态。肿瘤溶解综合征（TLS）依据2011年霍华德标准进行评估。

研究结果

截至2025年5月16日，共入组55例TN CLL/SLL患者（160mg组 n=20；320mg组 n=35）。21例患者（均为320mg组）已停用索托克拉联合奥妥珠单抗（其中17例因符合方案规定的 NGS检测uMRD4标准停药，2例因研究者判断流式细胞术检测uMRD4停药，2例因疾病进展停药）。4例患者仅停用奥妥珠单抗（160mg组1例因研究者判断停药，320mg组2例因血小板减少停药，160mg组1例因开始索托克拉治疗前确诊前列腺癌停药）。所有患者的中位年龄为62岁，65%为男性，89%为白种人。基线时，14%的患者（8/55）肿瘤负荷较高，58%的患者（31/53）免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变。

所有患者的中位随访时间为8.9个月（范围：0.4-25.4个月）；160mg组为6.4个月（范围：0.4-9.0个月）；320mg组为16.0个月（范围：2.9-25.4个月）。未达到最大耐受剂量。最常见的各级别治疗期间出现的不良反应（TEAEs）包括血小板减少（56%）、输注相关反应（56%）和中性粒细胞减少（49%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（38%）。未发生因TEAEs导致的死亡，且无TEAEs导致索托克拉停药。2例患者在奥妥珠单抗第1周期第1天后、开始索托克拉治疗前出现实验室TLS；索托克拉剂量爬坡期间未观察到临床或实验室TLS。不同索托克拉剂量组之间未观察到显著的安全性差异。

在37例可评估疗效的患者中（160mg组 n=7；320mg组 n=30），ORR为89%；320mg组ORR为93%（28/30）。完全缓解（CR）率（CR+骨髓恢复不完全的CR [CRi]）在所有患者中为46%，在320mg组中为43%。320mg组中23例完成第15周期MRD评估的患者，流式细胞术检测的第15周期最佳uMRD4率为87%（20/23；2例不可评估；1例数据缺失）；NGS检测的第15周期uMRD4率为78%（18/23；5 例数据缺失）。

截至数据截止日，所有完成第15周期NGS或流式细胞术MRD评估的患者均实现uMRD4且持续缓解。320mg组中，从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD4的中位时间为2.3个月（范围：1.4-5.6个月）。3例患者出现无进展生存期（PFS）事件：1例（160mg组）在奥妥珠单抗第1周期第9天后停药，死因不明；2例（320mg组）出现疾病进展（分别在第6周期和第2周期发生Richter转化）。

研究结论

索托克拉联合奥妥珠单抗治疗TN CLL/SLL患者总体耐受性良好，无因TEAEs导致的索托克拉停药或死亡病例。索托克拉剂量爬坡期间未发生实验室或临床TLS事件。索托克拉320mg剂量组展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，早期即可达到较高的血液uMRD4率，且缓解深度随时间推移进一步提升。所有完成第15周期NGS或流式细胞术MRD评估的患者均实现uMRD4且持续缓解。一项评估该联合方案（索托克拉 320mg）的注册性Ⅲ期研究（CELESTIAL-RRCLL，BGB-11417-303）目前正在招募患者。

编者按

在CLL/SLL治疗进入精准时代的背景下，MRD指导的治疗模式已成为突破传统“持续治疗” 瓶颈的关键。本次ASH公布的索托克拉联合奥妥珠单抗研究，恰好契合了这一临床需求，其核心价值值得关注。

新一代BCL2抑制剂索托克拉的药理优势的临床转化。更高的BCL2选择性与更短的半衰期，不仅降低了药物蓄积风险，更避免了第一代BCL2抑制剂常见的TLS等严重毒性，为联合治疗的安全性提供了坚实保障。

该研究共纳入55例符合治疗指征的初治CLL患者，约半数患者接受索托克拉160mg QD治疗，另一半患者接受320mg QD治疗。研究的核心疗效结果亮眼，患者的ORR为94%，CR/CRi率达32%。在安全性方面，尽管采用了药效更强的BCL-2i，但研究中并未观察到非预期不良反应，进一步证实了索托克拉“强效且安全”的突出优势。

总体而言，该研究不仅证实了索托克拉联合奥妥珠单抗的疗效与安全性，更推动了CLL/SLL治疗向“MRD指导下的精准个体化治疗”迈进，为初治患者，尤其是高危患者，带来了更优质的治疗选择，也为血液肿瘤联合治疗方案的优化提供了新的思路。

参考文献

Hoffmann M, Ma S, Eradat H,et al; MRD-guided therapy of sonrotoclax (BGB-11417) + obinutuzumab (O) in patients with treatment-naive CLL: Initial results from an ongoing phase 1/1b study, BGB-11417-101; https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/296134.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro