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IL-33/ST2信号通过MAPK通路重编程巨噬细胞极化以促进肝内胆管癌的发生发展

12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝脏恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。ICC具有高度的侵袭性和异质性，其预后极差，即使接受手术切除，患者的 5 年生存率也仅为 30%−40%。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在肿瘤进展中发挥着关键作用。TAMs 具有表型可塑性，在肿瘤分泌的细胞因子作用下，常被诱导极化为促肿瘤的 M2 亚型，从而加速肿瘤侵袭、转移和免疫逃逸。白细胞介素-33（IL-33）作为IL-1家族的一员，与其受体ST2结合后，在多种炎症性疾病和肿瘤中发挥复杂的免疫调节作用。然而，在ICC这一特定癌种中，IL-33/ST2信号轴如何调控TAMs的极化状态，进而影响肿瘤的恶性生物学行为，其分子机制尚不完全清楚。近期发表于 Experimental Cell Research 的一项研究，深入剖析了IL-33/ST2信号轴在ICC微环境中的免疫调节功能，揭示了其通过MAPK通路诱导巨噬细胞M2型极化从而促进肿瘤进展的新机制，为ICC的免疫治疗提供了潜在的新靶点。【肿瘤资讯】特整理该研究精华，以飨读者。

研究背景

ICC的肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及细胞外基质共同构成的复杂生态系统。TAMs在微环境信号的诱导下，往往呈现出类似于M2型巨噬细胞的表型，分泌多种生长因子（如VEGF、TGF-β1）和抑制性细胞因子（如IL-10），从而促进肿瘤血管生成、基质重塑及免疫逃逸。因此，阻断M2型极化或重塑TAMs至M1型表型，已成为肿瘤免疫治疗的重要策略。

既往研究显示 IL-33/ST2 轴能够调控巨噬细胞代谢、促肿瘤因子表达及免疫抑制功能。然而，针对其在 ICC 免疫微环境中的作用及其与 MAPK 通路的关联尚缺乏系统研究。本研究旨在探究IL-33/ST2信号轴在ICC中的表达特征，明确其对巨噬细胞极化的调控作用，并解析其下游的信号转导机制及对肿瘤细胞恶性表型的影响。

研究方法

本研究结合体外细胞模型和体内异种移植模型，系统验证了 IL-33/ST2 信号轴在 ICC 进展中的作用：

细胞模型构建与处理：实验选用小鼠巨噬细胞系 J774A.1 和人 ICC 细胞系 HuCCT1 及 RBE。通过慢病毒载体将 IL-33 基因过表达至 J774A.1 细胞中，以模拟高 IL-33 刺激下的 TME。同时，使用中和鼠 ST2 抗体 (anti-ST2) 来特异性阻断 IL-33/ST2 信号传导。

体外共培养及功能分析：采用 Transwell 共培养系统，将 ICC 细胞与不同处理的 J774A.1 细胞共同孵育，以模拟肿瘤细胞与 TAMs 的互相互作用。

体内模型验证：研究者将 HuCCT1 细胞与经过 IL-33 过表达或 ST2 阻断处理的巨噬细胞共同注射至雄性 BALB/c 裸鼠皮下和原位（肝脏）。通过测量肿瘤体积、肝脏重量、血清肿瘤标志物（CA19-9、CEA）和肝功能指标，并结合免疫组织化学（IHC）分析肿瘤组织中的 IL-33、ST2、M2 标志物（CD163、MIF）和 p-MAPK 蛋白表达，进行疗效和机制验证

研究结果

IL-33/ST2 信号驱动巨噬细胞向 M2 亚型极化

IL-33 过表达显著增强了 J774A.1 巨噬细胞 M2 标志基因（如 cd206, arg1, fizz1）的 mRNA 表达水平（P<0.01），同时抑制了 M1 标志基因（如 inos, il-1b）的表达。使用 ST2 中和抗体阻断 IL-33/ST2 信号后，这种 M2 极化效应被明显逆转（P<0.01）（图1）。

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图1. IL-33/ST2 信号促进巨噬细胞极化至 M2 表型

MAPK 通路介导 IL-33/ST2 诱导的 M2 极化

机制探究证实，IL-33 过表达导致 J774A.1 细胞中 ERK1、JNK 和 P38 蛋白的磷酸化水平显著升高（P<0.01），而总蛋白水平无变化，表明 MAPK 通路被激活。ST2 中和抗体处理后，MAPK 通路中这些磷酸化蛋白的表达水平明显下降（P<0.01），证实 MAPK 通路是 IL-33/ST2 信号介导 M2 极化的关键下游效应通路。

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图2. IL-33/ST2 信号通过 MAPK 通路控制巨噬细胞极化

M2 极化促进 ICC 细胞侵袭与 EMT

功能实验证实，与 IL-33 过表达巨噬细胞共培养后，ICC 细胞（HuCCT1 和 RBE）的侵袭和迁移能力显著增强（P<0.01），并伴随 EMT 过程的激活。具体表现为间充质标志物（如 n-cadherin, vimentin）表达增强，而上皮标志物（如 e-cadherin, zo-1）表达下降。ST2 阻断则能有效削弱这种恶性表型（图3）。

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图3. IL-33/ST2 诱导的极化巨噬细胞促进 ICC 细胞侵袭

体内阻断IL-33/ST2抑制肿瘤进展

体内实验结果显示，ST2 中和抗体处理显著抑制了皮下肿瘤生长（P<0.01），降低了原位模型小鼠的血清肿瘤标志物 CA19-9 和 CEA 水平，并改善了肝功能损伤。相反，输注 IL-33 过表达的 M2 巨噬细胞则加速了肿瘤发生。IHC 染色和 Western Blot 分析肿瘤组织证实，在 ICC 肿瘤发生过程中，IL-33、ST2 表达、总巨噬细胞（F4/80）和 M2 标志物（CD163、MIF、TGF-β1）水平均显著升高。同时，肿瘤组织中 p-MAPK 蛋白（p-ERK1、p-JNK、p-P38）的磷酸化比率升高，且这些促肿瘤效应均能被 ST2 中和抗体阻断（图4）。这最终证实 IL-33/ST2 信号通过 MAPK 通路介导 M2 极化，从而加速 ICC 进展（图5）。

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图4. MAPK 通路是 IL-33/ST2 信号介导的关键下游效应通路

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图5. IL-33/ST2 信号轴促进肝内胆管癌发生的机制模式图

结论

本研究提供了全面的证据，证明 IL-33/ST2 信号轴在ICC恶性进展中发挥着关键的促肿瘤作用。该通路的核心机制在于通过激活 MAPK 信号通路，有效地将巨噬细胞重编程为促肿瘤的 M2 亚型，进而增强 ICC 细胞的侵袭、迁移能力和 EMT 进程。

这些发现不仅深化了对 ICC 免疫微环境和分子病理学的理解，而且将 IL-33/ST2 信号轴确立为 ICC 的一个极具潜力的治疗靶点。针对该轴的抑制剂（如 ST2 中和抗体）或下游 MAPK 组分的药物，可能成为未来 ICC 治疗，特别是联合免疫治疗或靶向治疗的有效策略。同时，血清 MIF 等 M2 相关细胞因子作为临床标志物，有望用于动态监测 ICC 进展和免疫环境的变化。

参考文献

Yasen A, Tang Y, Yang X, et al. IL-33/ST2 signaling promotes intrahepatic cholangiocarcinoma through reprogramming macrophage polarization via MAPK pathway. Exp Cell Res. 2025;445:114845. doi:10.1016/j.yexcr.2025.114845

审批编号：CN-174992

过期日期：2026-12-17

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Sally