慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）均为惰性B细胞恶性肿瘤，其固有的生物学特性决定了传统的化学免疫治疗虽可诱导疾病缓解，但通常无法实现治愈。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，显著改善了CLL/SLL和WM的治疗格局。
一代BTKi已在全球多地获批用于治疗CLL/SLL和WM，但其临床应用可能导致患者耐药，并增加心血管不良事件（AE）的发生风险。相较于一代BTKi，新一代药物泽布替尼凭借其更高的靶点选择性与更优的药代动力学特征，在提升疗效的同时，有望改善长期治疗的安全性[1,2]。
BGB-3111-111研究评估了泽布替尼在初治（TN）或复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者与TN或R/R WM患者中的疗效与安全性[3]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。
泽布替尼治疗CLL/SLL与WM：高缓解率与持久疾病控制
BGB-3111-111研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04172246），纳入年龄≥20岁、器官功能良好、ECOG评分为0~2分、确诊为TN或R/R CLL/SLL及WM的患者。研究的排除标准包括既往接受过异基因干细胞移植、既往接受过B细胞受体抑制剂或BCL-2抑制剂治疗的患者。
入组患者持续接受泽布替尼160mg口服治疗，每日两次，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。
研究的主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、总生存期（OS）和安全性。
截至2023年5月10日，该研究共纳入40例患者，其中包括19例CLL/SLL患者（14例TN患者，5例R/R患者）和21例WM患者（13例TN患者，8例R/R患者）。CLL/SLL患者和WM患者的中位年龄分别为71岁（范围38~77岁）和69岁（范围37~83岁）。R/R CLL/SLL和WM患者既往接受治疗线数的中位数分别为2（范围1~4）和3.5（范围1~8）。
在WM患者中，通过NGS检测发现，17例（81.0%）患者存在MYD88 L265P突变，4例（19.0%）患者存在CXCR4 WHIM突变；在CLL/SLL患者中，通过FISH检测，未发现存在del(17p)的患者，12例（63.2%）患者存在IGHV突变。
疗效方面，TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位随访时间分别为28.0个月和18.4个月，TN、R/R及整体CLL/SLL患者的ORR（伴淋巴细胞增多的部分缓解[PR-L]及以上）均为100%（图1）。
在19例疗效可评估的WM患者中，TN WM组和R/R WM组的中位随访时间分别为26.8个月和26.9个月，TN WM组的ORR（轻微缓解[MR]及以上）为92.3%，R/R WM组的ORR为100%，整体WM患者的ORR为94.7%。其中，TN WM组和R/R WM组的主要缓解率（PR及以上）分别为76.9%和83.3%；TN WM组和R/R WM组达到非常好的PR（VGPR）及以上的患者比例分别为30.8%和66.7%（图2）。
TN CLL/SLL组的中位DoR未达到，R/R CLL/SLL组的中位DoR为23.3个月。TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月无事件发生率分别为64.3%（95%CI: 34.3%~83.3%）和100%。TN WM组和R/R WM组的中位DoR均未达到，且两组的12个月无事件发生率均为100%。
TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的中位TTR（达到PR-L及以上的时间）均为2.8个月。TN WM组和R/R WM组的中位TTR（达到MR及以上的时间）分别为2.3个月和2.7个月。
TN CLL/SLL组的12个月PFS率分别为85.7%（95%CI: 53.9%~96.2%），24个月PFS率为71.4%（95%CI: 40.6%~88.2%）；R/R CLL/SLL的12个月和24个月PFS率均为100%（图3）。
TN WM组的12个月PFS率为92.3%（95%CI: 56.6%~98.9%），24个月PFS率为83.9%（95%CI: 49.4%~95.7%）；R/R WM组12个月和24个月PFS率均为100%（图4）。
TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月OS率均为100%，24个月OS率分别为92.9%（95%CI: 59.1%~99.0%）和100%。TN WM组的12个月OS率为100%，R/R WM组的24个月OS率为83.3%（95%CI: 27.3%~97.5%）。
安全性方面，所有入组患者的中位治疗持续时间为23.8个月，其中96.4%的患者发生过≥1次治疗期间出现的AE（TEAE）。研究中最常见的TEAE包括血小板减少（18.2%）、发热（18.2%）、COVID-19（14.5%）和中性粒细胞减少（12.7%）；最常见的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少（10.9%）、血小板计减少（9.1%）、COVID-19（3.6%）和食欲减退（3.6%）。此外，2例（3.6%）患者发生房颤，且均为＜3级TEAE。
综上所述，泽布替尼在CLL/SLL或WM患者中具有较高的缓解率与持久的疾病缓解效果，且总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。整体结果支持泽布替尼作为CLL/SLL或WM患者的重要治疗选择。
CLL/SLL与WM作为惰性B细胞淋巴瘤，其疾病管理目标是实现深度、持久的缓解以改善生存，同时维持患者生活质量。传统化疗存在耐受性差、易复发等问题。一代BTKi虽已确立治疗地位，但其脱靶效应带来的心房颤动、出血等风险，限制了其在部分合并症患者中的长期应用。因此，开发更具靶向选择性、安全性更优的新一代BTKi，成为临床迫切需求。
泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK靶点持续、稳定的高选择性抑制，这一药理特性是其卓越疗效与改善安全性的基础。BGB-3111-111研究针对亚洲人群，系统评估了泽布替尼单药在TN及R/R CLL/SLL与WM中的价值，为该药的临床应用提供了重要区域数据。
从疗效层面分析，该研究数据令人印象深刻。在CLL/SLL队列中，无论是TN还是R/R患者，ORR均达到100%，这体现了泽布替尼强大的抗肿瘤活性。在WM队列中，整体ORR接近95%，且R/R患者ORR达到100%，提示即便在多线治疗后，泽布替尼仍能有效克服耐药。更值得关注的是深度缓解率，尤其在R/R WM患者中，VGPR及以上比例高达66.7%，这对于改善WM相关器官损伤及症状具有重要临床意义。
长期疾病控制是评价惰性淋巴瘤治疗方案的关键。该研究显示，泽布替尼能够带来持久的PFS获益，TN患者24个月PFS率均超过70%，而R/R患者的24个月PFS率均维持在100%，这为经治患者提供了长期疾病稳定的可能。中位TTR较短（约2-3个月），意味着泽布替尼能快速减轻肿瘤负荷，尤其有利于缓解WM相关的高黏滞血症等症状。
安全性是决定靶向药物长期应用的关键因素。该研究中最值得肯定的安全性发现是极低的心血管毒性风险。仅3.6%的患者发生房颤，且均为低级别，这与一代BTKi的相关报道相比具有明显优势。其他常见血液学及非血液学毒性多为轻中度，与药物已知安全性特征一致，且中位治疗持续时间近24个月，证实了其长期用药的耐受性良好。
总之，BGB-3111-111研究证实，泽布替尼单药在TN及R/R CLL/SLL与WM患者中，能诱导高比例且深度的治疗反应，并提供持久的疾病控制，同时展现出优于前代药物的心血管安全性。这些数据强烈支持泽布替尼作为CLL/SLL及WM患者，特别是老年或伴有心血管疾病风险患者的优选治疗方案之一，为临床实践提供了强有力的循证医学依据。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇
[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol 2023:JCO. 22.02830.
[3] Izutsu K., Ishikawa T., Shimada K. et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025;121, 483–493.
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