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夏祖光教授：泽布替尼联合奥妥珠单抗为R/R FL多线治疗提供新选择，高危亚组同样获益

12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为全球发病率第二高的B细胞非霍奇金淋巴瘤，属于常见的惰性淋巴瘤亚型。尽管标准一线治疗可使多数患者获得缓解，但疾病复发仍是临床面临的突出问题。对于复发/难治性（R/R）FL患者，奥妥珠单抗单药或其联合化疗虽已显示一定疗效，仍亟需更优治疗策略。

泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），凭借其优化的药代动力学特性，已在多项B细胞淋巴瘤研究中显示出卓越疗效。ROSEWOOD研究旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）对比奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院夏祖光教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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R/R FL多线治疗后的策略探索：联合治疗方案展现潜力

ROSEWOOD研究是一项开放标签、多中心、随机Ⅱ期临床试验（NCT03332017），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥2线针对FL的系统治疗、体能状态评分0~2分且器官功能良好的1~3A级（未转化为侵袭性B细胞淋巴瘤）FL患者。研究的排除标准为既往接受过BTKi治疗的FL患者。

入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组。ZO组患者接受每日2次的泽布替尼（口服；160mg）治疗，并持续治疗直至其发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组的奥妥珠单抗给药方式均为静脉注射，并在第1周期（28天为一周期）的第1、8、15天给药1000mg，第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次，维持治疗2年。

该研究的主要终点为独立中心评审（ICR）通过PET-CT评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间及安全性。

截至2021年6月，该研究共纳入217例FL患者，并随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）。入组患者的中位年龄为64岁，53%的患者FLIPI评分≥3分，83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，16%的患者为大肿块（≥7cm），36%的患者出现乳酸脱氢酶水平升高，57%的患者具有高肿瘤负荷。

入组患者既往接受治疗线数的中位数为3，其中27%的患者既往接受过＞3线治疗；53%的患者接受利妥昔单抗治疗无效；37%的患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。

ZO组和O组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为12.2个月和6.5个月。两组患者接受奥妥珠单抗输注次数的中位数分别为11次和9次。

研究结果显示，中位随访20.2个月，ZO组和O组的ORR分别为69.0%和45.8%；完全缓解（CR）率分别为39.3%和19.4%；中位至缓解时间（TTR）均为2.8个月；ZO组的中位DOR未达到，O组的中位DOR为14.0个月；中位PFS分别为28.0个月和10.4个月，风险比为0.50（P＜0.001）；研究者估计的24个月OS率分别为77%和71%（图1）。另外，ZO组的中位至下次治疗时间（TTNT）未达到，O组的中位TTNT为12.2个月。

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图1.ICR评估的DOR、PFS、TTNT、OS情况

研究中共有135例（94%）ZO组患者和64例（90%）O组患者发生了≥1起治疗期间出现的不良事件（TEAE）。其中，ZO组发生率更高（差异≥5%）的任意级别非血液学TEAE包括便秘（13% vs 8%）、瘀点（7% vs 0%）和带状疱疹感染（6% vs 0%）。而O组更常见的非血液学TEAE为发热（13% vs 20%）和输液相关反应（3% vs 10%）。ZO组和O组≥3级中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5% vs 6%）发生率相近。

综上所述，在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，ZO方案显示出良好的疗效与可控的安全性，可作为该类患者新的治疗选择。

夏祖光教授点评

FL作为一种惰性B细胞淋巴瘤，其临床病程通常表现为初始治疗反应良好，但随病程延长，复发难以避免，且部分患者可能向侵袭性淋巴瘤转化，导致后续治疗选择有限、预后变差。对于历经多线治疗后的R/R FL患者，传统化疗或免疫化疗方案疗效常不尽如人意，临床存在显著的未满足需求。

在当前治疗格局下，尽管奥妥珠单抗为基础的治疗是重要选择，但其单药疗效尤其在多线经治患者中仍有提升空间。新一代BTKi泽布替尼因其对BTK靶点的高度选择性及更优的药代动力学特征，在多种B细胞淋巴瘤中已显示出深度且持久的疗效，这为其与奥妥珠单抗的协同作用提供了强有力的理论支持与临床前依据。

ROSEWOOD研究的价值在于，精准聚焦于临床最为棘手的多线治疗失败的R/R FL人群，并通过随机对照设计，为ZO联合方案的疗效与安全性提供了高等级证据。研究结果明确显示，在主要终点ORR及关键次要终点PFS上，ZO方案均表现出统计学显著且临床意义显著的优效性。尤为重要的是，中位PFS延长至28个月，相比单药组实现了近三倍的提升，这意味著ZO方案能为患者带来更长的无进展生存时间与疾病控制期。此外，ZO组的中位DOR和TTNT均未达到，提示该方案诱导的缓解可能更为持久，并能显著推迟患者需要接受后续治疗的时间，这对于改善患者长期生活质量和减少因频繁换药带来的累积毒性具有重要意义。

该研究入组患者中超过半数为FLIPI高危（≥3分），且超过三分之一为早期进展（POD24）患者，这些亚组通常对常规治疗反应不佳、预后较差。而ZO方案在这些高危特征亚组中依然显示出一致的疗效优势，表明该联合策略具有克服部分不良预后因素的潜力，为这类治疗难度更大的患者群体提供了新的有效选择。

从安全性角度来看，ZO联合方案并未显著增加总体不良事件发生率，常见的血液学及非血液学毒性多为轻至中度，且临床管理方案成熟。研究中未出现导致治疗中止的新的重大安全性信号，体现了该联合方案在临床应用中具有良好的耐受性与可控的风险获益比。

综上所述，ROSEWOOD研究有力地证实，泽布替尼联合奥妥珠单抗的方案，能为多线治疗后的R/R FL患者，包括伴有高危因素的患者，带来显著且持久的临床获益。该方案不仅提升了近期缓解率与缓解深度，更重要的是延长了无进展生存期，展现了良好的疾病控制能力与安全性。因此，泽布替尼无疑为这一临床困境提供了重要的治疗选择，并有望在未来临床实践中改变这部分患者的治疗格局。

夏祖光教授

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤、头颈部肿瘤多学科专家组成员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会委员
上海市传统医学工程协会肿瘤专业委员会常务理事
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体专委会理事
长期从事肿瘤学相关临床及基础研究工作，主持多项国家自然科学基金、上海市自然科学基金等课题，发表SCI论文10余篇

参考文献

[1] Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy