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古学奎教授：以深度缓解赢得长期生存——泽布替尼联合方案推动WM治疗策略优化

2025年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）作为一种具有独特病理特征的B细胞淋巴瘤，其治疗格局近年来持续演进。随着对疾病发病机制认识的深化，WM的临床治疗目标已从早期的症状控制逐步转向追求深度且持久的疾病缓解，以期改善患者的长期生存质量。在此背景下，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用为WM的精准治疗开辟了新路径。

作为新一代高选择性BTKi，泽布替尼通过其优化的分子结构，实现了对BTK靶点更精准、持续地抑制，在提升疗效的同时显著降低脱靶风险，为探索高效且安全的联合治疗方案提供了理论依据。一项研究评估了泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（ZBR）方案在新诊断、有症状的WM患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀广州中医药大学第一附属医院古学奎教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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71.4%深度缓解率+57.1% MRD清除率：ZBR方案治疗WM展现卓越潜力

该研究是一项II期临床试验（NCT05979948），纳入新诊断、有症状的WM患者。入组患者接受ZBR方案治疗6个周期。

ZBR方案的具体给药方案为苯达莫司汀70 mg/m²静脉注射，每周期第1、2天给药；利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射，每周期第1天给药；泽布替尼160 mg每日两次口服，最长持续12个月。

患者在治疗期间接受一系列检查，包括淋巴结超声、腹部超声、血清IgM、血清蛋白电泳（SPE）、免疫固定电泳（IFA）及血液黏度检测。骨髓穿刺活检与流式细胞术检测分别于治疗前以及第3、6、12周期进行。治疗结束后，患者每3个月接受一次疗效评估，以评估缓解的持续性。

该研究共纳入25例患者，中位年龄为63岁（范围：33~76岁），其中10例（40%）患者的年龄≥65岁。入组患者基线的血红蛋白水平的中位数为93 g/L（范围：48~136 g/L），IgM水平的中位数为35.9 g/L（范围：3.46~132 g/L）。

在25例入组患者中，14例患者完成诱导治疗。诱导治疗后的疗效评估结果显示，总缓解率（ORR）为100%，主要缓解率为92.9%，深度缓解率为71.4%。其中，2例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），3例患者达部分缓解（PR），1例患者达微小缓解（MR）。完成维持治疗并停药的7例患者中，ORR、主要缓解率与深度缓解率分别为100%、85.7%与71.4%。所有接受治疗的患者均获得了快速治疗应答，中位至PR时间为1个月（范围：1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围：1~7个月）。

微小残留病（MRD）检测结果显示，ZBR方案可有效清除骨髓中的异常细胞。在14例完成诱导治疗的患者中，8例（57.1%）患者经流式细胞术检测达到MRD阴性。异常淋巴细胞的中位比例由10%（范围：1.4~15.4%）降至0%（范围：0~0.17%）（P＜0.0001），异常浆细胞的中位比例由0.39%（范围：0.09~4.45%）降至0%（范围：0~0.72%）（P＝0.0106）。骨髓活检结果显示，在14例完成诱导治疗的患者中，12例（85.7%）患者未检出异常肿瘤细胞。

此外，ZBR方案在缩小肿块方面同样表现优异。9例患者基线存在淋巴结肿大，其中5例患者经治疗后淋巴结肿大症状完全缓解；4例大肿块患者的中位病灶SPD（直径乘积之和）从基线的45.9 cm²（范围：22～48.9 cm²）降至3.08 cm²（范围：0~4.2 cm²）。

该研究的中位随访时间为8个月（范围：2~16个月），期间仅1例患者于第4周期治疗时因脑出血死亡。研究中最常见的不良事件（AE）为血液学毒性，≥3级AE包括中性粒细胞减少（28%）、感染（28%）、血小板减少（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4.0%）及脑出血（4.0%）。此外，7例结束治疗并停药的患者均未出现IgM反弹性升高。

综上所述，ZBR方案在新诊断、有症状WM患者的治疗中取得了显著的深度缓解率，且安全性可控。此外，该方案能有效清除WM患者的肿瘤细胞及髓外肿块。

专家点评

古学奎

主任中医师

广州中医药大学第一附属医院血液科主任
中国民族医药学会血液病分会副会长
中华中医药学会血液专业委员会常委
中国中西医结合学会血液专业委员会委员
广东省中医药学会血液病专业委员会副主任委员
广东省中西结合学会血液病专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学副主任委员
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
师从丘和明教授，丘和明名医工作室负责人

古学奎教授：WM是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓中淋巴浆细胞浸润和单克隆IgM升高为主要特征。在WM的临床治疗中，传统化学免疫治疗（如BR方案）虽可诱导较高比例的深度缓解，但治疗相关的血液学毒性及继发恶性肿瘤风险限制了其长期应用；而BTKi单药治疗虽能显著延长PFS，但部分患者仍面临缓解深度不足及停药后易复发的问题。因此，探索以新一代BTKi为基础的高效、限时治疗策略，是实现WM患者深度缓解和长期疾病控制的重要方向。

泽布替尼作为新一代BTKi，凭借其对BTK靶点的高度精准抑制和更优的安全性，已在包括WM在内的多种B细胞恶性肿瘤中展现出卓越疗效。近年来，以泽布替尼为核心的联合方案逐步成为研究热点。在此背景下，该研究将ZBR方案应用于初治WM患者，旨在探索该有限周期治疗策略诱导更深缓解的潜力。

该研究的疗效数据令人鼓舞。研究中，经诱导治疗的患者达到了71.4%的深度缓解率，且所有患者均达到客观缓解，这提示ZBR方案可为WM患者带来具有临床意义的深度缓解。同时，患者的中位至PR时间仅为1个月，中位至最佳缓解时间为3个月，提示该方案具有快速起效的优势，有助于迅速降低肿瘤负荷、缓解相关临床症状。

在MRD清除方面，ZBR方案同样表现突出。研究中，57.1%的患者达到MRD阴性，且骨髓中异常淋巴细胞与浆细胞比例显著下降。此外，该方案能有效清除髓外大肿块，4例伴有较大肿瘤负荷的患者治疗后病灶显著缩小。这些结果从多个维度证实了ZBR方案在实现WM深度肿瘤细胞清除方面的综合实力。

在安全性方面，ZBR方案的AE以血液学毒性为主，≥3级AE主要为中性粒细胞减少、感染和血小板减少，与已知的安全性谱基本一致。值得注意的是，研究中未发现新的安全信号，亦无患者因AE调整用药剂量。此外，在完成治疗并停药的7例患者中，无一例出现IgM反弹性升高，这为WM患者在有限疗程治疗后安全停药提供了重要参考。

总而言之，该研究证实，以泽布替尼为核心的ZBR限时治疗方案，能为新诊断WM患者带来深度、快速且持久的疾病控制，且安全性可控。这些结果进一步强化了泽布替尼在WM治疗策略中的基石地位，也为其在联合治疗方案中的广泛应用提供了循证依据。

参考文献

^[1]Xiong W, Yan Y, Yu Y, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6324.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-森森