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任胜祥教授解读：依沃西单抗肺癌一线医保落地后，如何迎接"免疫2.0时代"的全面升级？

12月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

近年来，肺癌免疫治疗领域进展迅速，临床诊疗策略持续优化。随着全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗的肺癌一线适应症正式纳入国家医保目录，创新药物的可及性进一步提升。肺癌治疗“免疫2.0时代”全面来临，临床实践路径与科研探索方向正面临系统性升级，如何把握这一机遇并应对相关挑战，成为领域内共同关注的核心议题。

基于此，本期肿瘤资讯特邀上海市肺科医院任胜祥教授，围绕依沃西单抗的临床价值、创新机制与未来前景展开深度解读。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

任胜祥教授

·主任医师，教授，博士生导师

·同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，行政主任

·CSCO 非小细胞肺癌委员会，常务委员

·CSCO 青年委员会常务委员

·CSCO 免疫专家委员委员

·IASLC 教育委员会委员

·中国医促会胸部肿瘤分会秘书长

·中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委

·上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委

·中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员

·上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员

疗效升级，医保助力

依沃西单抗开启肺癌一线治疗新篇章

Q1：根据国家医保局公布的最新消息，依沃西单抗肺癌一线适应症已正式纳入国家医保目录。您认为这对中国PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗带来怎样的影响，是否意味着该领域迎来新标准？

任胜祥教授

同济大学附属上海市肺科医院

我们非常高兴地看到，依沃西单抗用于驱动基因阴性、PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗的适应症已经在中国获批，尤其是纳入了医保报销范围。

众所周知，免疫治疗确实为PD-L1阳性的NSCLC患者带来了长生存的希望，在没有双特异性抗体疗法、只能采用PD-(L)1单抗方案时，患者的五年生存率也已经从过去的不足5%提升到30%左右的水平。如今，基于HARMONi-2研究，我们可以清晰地看到，与传统的PD-1单抗（帕博利珠单抗）相比，全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体（依沃西单抗）将mPFS从5.8个月大幅延长至11.1个月，几乎翻了一倍，疾病进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51），客观缓解率也有明显的提升（ORR 50% vs. 39%）。

在免疫治疗已成为驱动基因阴性、PD-L1阳性初治NSCLC精准治疗重要手段的当下，依沃西单抗单药治疗的mPFS就已经超过了传统PD-(L)1单抗联合化疗在既往研究中的数值，尤其令人惊艳，也预示了其广阔的应用前景。如今这么好的治疗方案又被纳入医保，那么未来在临床实践当中，对于驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期NSCLC患者而言，无论从疗效还是经济学的角度考虑，采用依沃西单抗方案治疗都具有非常重要的意义。

大家可能也会关注HARMONi-2研究中依沃西单抗的PFS获益是否能转化为OS获益，这一点我认为可以参考HARMONi-A研究。该研究在EGFR-TKIs治疗后进展的晚期nsq-NSCLC患者中探索了依沃西单抗联合化疗对比化疗的疗效，去年ASCO大会中公布了mPFS显著获益的结果（7.1m vs. 4.8m，HR=0.46），今年SITC大会上则进一步公布了OS显著获益的结果（16.8m vs. 14.1m，HR=0.74）。考虑到相较于EGFR突变型患者，EGFR野生型患者更可能从免疫治疗中获益，因此，我们有理由相信HARMONi-2研究在未来也可能取得OS的显著获益。

无论如何，依沃西单抗一线适应症纳入医保无疑是一个令人振奋的好消息，最终受益的将是患者，特别是驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期NSCLC患者。

“两药联用”vs“靶免一体”

依沃西单抗创新机制铸就疗效新高度

Q2：依沃西单抗是全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，其机制与传统PD-1单抗截然不同。您如何理解其“靶免一体，疗效升级”的协同作用？这一结构差异如何在临床上转化为更优的治疗表现？

任胜祥教授

同济大学附属上海市肺科医院

诚然，PD-1与VEGF这两个靶点在临床中的应用已经非常成熟，过去我们也积极探索了PD-(L)1单抗联合贝伐珠单抗的治疗方案。然而，无论是临床研究还是动物模型中，都显示出依沃西单抗和单纯的“两药联用”存在诸多不同。我想，药物结构上的差异以及作用机制层面的区别正是其优异疗效背后的核心原因，解释了为何依沃西单抗能够凭借单药实现高达50%的ORR以及长达11.1个月的mPFS（HARMONi-2研究）。

那么，这背后的作用机制是什么呢？在iScience发表的基础研究文章为我们提供了解答。研究表明，依沃西单抗能提升肿瘤微环境中PD-1和VEGF通路相互促进、协同增强的效应，实现“1+1＞2”的效果。由于依沃西单抗是“一个分子两个靶点”，靶点亲和力呈指数级提升：在VEGF-A存在时，其与PD-1结合提升18倍以上；在PD-1存在时，其与VEGF-A的结合提升4倍以上。

更为关键的是，依沃西单抗具有独创的对称四价结构，这种结构上的创新能够带来“向瘤富集”的效应，也就似乎使药物更多滞留在肿瘤组织中，因此对正常组织中的免疫细胞和血管影响小，从而大幅降低免疫和抗血管相关不良反应，并实现优于单纯联合方案的、更好的治疗效果。

免疫2.0时代开启！

依沃西单抗持续探索，肺癌治疗升级之路未完待续

Q3：随着依沃西单抗在多项Ⅲ期双盲临床研究中展现出超越传统PD-1单抗的疗效，肺癌免疫治疗已经迈向“免疫2.0时代”。您如何看待依沃西单抗在肺癌治疗中的探索前景？

任胜祥教授

同济大学附属上海市肺科医院

事实上，除了PD-1/VEGF双抗之外，我们近年来也看到很多其他靶点组合的双特异性抗体陆续问世，例如CD3/DLL3双抗、EGFR/c-MET双抗、HER2/HER3双抗以及PD-1/CTLA-4双抗等，部分也已经获批适应症。这些进展提示我们，未来双抗乃至多抗药物，有望成为抗肿瘤治疗的非常重要的手段。

依沃西单抗作为全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体，在肺癌领域已通过HARMONi-A、HARMONi-2及HARMONi-6等一系列研究证实了优异疗效。尤其针对晚期初治肺鳞癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期注册性临床研究HARMONi-6也在今年ESMO大会上公布了结果，依沃西单抗联合化疗的mPFS显著优于PD-1单抗（替雷利珠单抗）联合化疗方案（11.1m vs. 6.9m，HR=0.60）。

未来依沃西单抗在肺癌治疗中的探索和应用，还有以下几个方向值得关注：

首先，以上几项研究都是基于中国人群得出的数据，那么依沃西单抗在全球范围内的疗效表现如何？在肺癌领域，已经有多项国际多中心的注册性Ⅲ临床研究正在开展，其中HARMONi-7研究和HARMONi-3研究目前均已启动患者入组，符合条件的患者可以积极参与这些全球多中心临床研究，这将为双抗药物在全球范围内的应用积累重要的循证依据。

其次是联合治疗策略。依沃西单抗目前正在开展与放疗、ADC及其他靶点药物联合应用的探索，例如与CD47抑制剂、PD-1/CTLA-4双特异性抗体的联用方案等，部分已经进入Ⅱ期临床研究阶段，期待后续数据的公布。

此外，依沃西单抗作为已经获批上市并纳入医保目录的创新疗法，在真实世界中的疗效表现如何？希望随着临床实践中实际应用经验的不断积累，能够进一步明确依沃西单抗的最佳适用人群、不良反应管理策略以及潜在更优的联合治疗方案。

随着依沃西单抗相关研究数据的陆续公布、适应症不断获批并纳入医保，肺癌治疗已经从“免疫1.0时代”迈向了“免疫2.0时代”。那么，在依沃西单抗这类PD-1/VEGF双特异性抗体耐药之后，临床治疗策略又该如何制定？这也将成为临床医生、药物研发者及临床科学家需要共同思考和探索的课题。

责任编辑：肿瘤资讯-LY
排版编辑：肿瘤资讯-许逸晟

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汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

依沃西单抗单药治疗的mPFS就已经超过了传统PD-(L)1单抗联合化疗在既往研究中的数值。

12月29日

申苗苗

成武县人民医院 | 肿瘤内科

沃西单抗单药治疗的mPFS就已经超过了传统PD-(L)1单抗联合化疗在既往研究中的数值，尤其令人惊艳，也预示了其广阔的应用前景。

12月29日

罗小辉

三明市第一医院 | 全科

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