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多模态空间组学与AI赋能：解码NSCLC肿瘤微环境的空间密码

2025年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质构成的复杂动态生态系统，其内部细胞的空间分布、相互作用及区域异质性直接调控非小细胞肺癌（NSCLC）的进展轨迹与治疗响应。在NSCLC的TME中，免疫细胞常围绕内皮细胞聚集，巨噬细胞则呈现从弥散分布到局部富集的多样化模式，而肿瘤相关三级淋巴结构（TLS）、脉管系统的发育状态更是影响免疫治疗疗效的关键因素。传统二维免疫组织化学技术受限于检测维度，无法捕捉组织切片上下方的细胞关联，难以精准解析TME的复杂空间架构。因此，整合多模态空间组学技术与生成式人工智能（AI）工具，实现TME空间特征的精准可视化与深度解析，已成为揭示肿瘤进展机制、优化治疗策略的核心突破口，尤其对依赖细胞空间定位的免疫治疗而言具有重要意义。

单细胞层面的空间特征解析：

从分子定位到功能关联

在单细胞内部分子结构的空间分布研究中，空间基因组学（SG）与空间染色质组织（SCO）技术展现出独特优势。这类技术包括顺序DNA荧光原位杂交（FISH）、RNA seqFISH、染色质构象捕获（Hi-C、捕获Hi-C）、染色质免疫沉淀（ChIP）及靶向切割转座技术（Cut&Tag）等，能够将高通量测序数据与细胞及亚细胞区室的具体空间位置精准映射。其核心价值不仅在于精准识别拷贝数变异（CNA）、体细胞突变等基因组序列异常，更能揭示不连续DNA区域的空间邻近关系，例如拓扑结构域（TAD）的构象特征、DNA与染色质蛋白的相互作用模式。

由于这些空间特征在肿瘤发生发展中扮演关键调控角色，已被证实具备作为预后预测标志物与治疗响应预测标志物的潜力。当前，针对表观遗传酶、染色质重塑因子的新型靶向药物已进入临床试验阶段，但缺乏可靠的疗效预测生物标志物仍是临床转化的主要瓶颈。而更全面的染色质构象空间分析，有望精准筛选出对这类新型疗法敏感的肿瘤人群，为个体化治疗提供核心依据。

TME内细胞空间结构的系统表征需遵循标准化多步骤流程：首先对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）、冷冻等有价值的组织样本进行连续切片制备；随后结合染色、成像、测序、质谱、放射学等多种技术开展多维检测；最终通过对目标细胞的空间排列、邻近关系进行索引、分组及定量分析，完成复杂空间特征的解析。

多模态空间组学技术：

精准测量TME空间特征的核心工具

空间转录组学技术：解码基因表达的空间图谱

空间转录组特征的检测主要分为两类核心技术路径。一类是基于测序的空间索引技术，通过DNA条形码标记实现空间信息与测序数据的关联，代表性技术包括非侵入性DNA条形码技术、ZipSeq、XYZeq、基于DNA纳米球的全基因组原位测序（Stereo-Seq），以及Slide-seq、Drop-seq、高分辨率空间转录组学（HDST）等。这类技术能够实现全基因组层面基因表达的空间定位，精准勾勒不同区域的转录组差异。

另一类是基于成像的原位检测技术，通过荧光信号或其他标记信号直接捕获RNA的空间分布，包括荧光原位RNA测序（FISSEQ）、邻位连接原位杂交（PLISH）、条形码寡核苷酸连接扩增RNA的多重平行原位分析（BOLORAMIS）、条形码原位靶向测序（BaristaSeq）、单细胞分辨率组织原位杂交（SCRINSHOT）、扩展测序（ExSeq）及空间分辨转录本扩增子读出图谱（STARmap）等。这类技术具有更高的空间分辨率，可精准定位单个RNA分子在细胞内的分布，为解析细胞间基因表达的协同调控提供支撑。

空间蛋白质组学技术：捕捉蛋白分布的空间异质性

空间蛋白质组学特征的解析依赖于多种高灵敏度检测技术。免疫荧光与循环显微镜技术是主流方向，代表性方法包括多重免疫组织化学（mIHC）、多重免疫荧光（MxIF）、迭代漂白扩展多重性（IBEX）、多表位配体制图（MELC）、基于组织的循环免疫荧光（t-CyCIF）及MACSima成像循环染色（MICS）等，能够实现多种蛋白标志物的同步空间定位与定量分析。

此外，质谱技术也在空间蛋白质组学研究中发挥重要作用，包括飞行时间（TOF）质谱成像（MSI）、多离子束成像（MIBI）、高能质谱成像细胞化学、Orbitrap（如OrbiSIMS）及NanoSIMS质谱分析等。这类技术无需提前标记目标蛋白，可实现未知蛋白的发现与空间定位，但存在核心技术瓶颈：捕获标志物的数量、检测速度与空间分辨率、生物尺度呈负相关，如何平衡检测效率与分辨率仍是未来技术优化的重点方向。

人工智能技术：

加速TME空间特征解析与临床转化

人工智能技术，尤其是机器学习与深度学习，为TME空间特征的深度解析提供了强大算力支撑。在保持器官系统完整性的前提下，机器学习技术（如CODA，一种可实现1cm³以上大组织体积组织结构3D可视化的方法）与基于细胞形态的实时细胞分选（COSMOS）、单细胞基因组学工具（scGPT、EcoTyper、Live-seq）相结合，能够精准描绘TME中特定成分的相互作用模式，例如TLS内多种细胞类型、微生物、代谢物的空间关联，以及蛋白质的亚细胞组织特征。同时，这类技术还可追踪免疫细胞的谱系关系，推断其发育轨迹，为理解免疫细胞的功能分化提供全新视角。

深度学习技术的临床转化价值已得到初步验证：将其应用于早期NSCLC患者的空间蛋白质组学成像质谱细胞术（IMC）数据集，可实现复发高风险人群的精准预测，准确率超过95%，为开发针对性治疗策略提供了核心依据。此外，将深度学习与放射影像等其他空间组学数据集融合，能够识别传统检测方法易忽视的细微特征，显著提升癌症检测的准确性，推动NSCLC治疗向更高效、精准的方向发展。

总结与展望

当前，通过整合多模态空间组学技术与人工智能工具，科研人员正逐步揭开NSCLC TME复杂生物系统的调控机制。随着生物分析技术的快速迭代、检测成本的持续下降，以及生物学家与计算机科学家的跨学科协作不断深化，未来有望实现对癌症生物学的全面认知，加速新型靶向药物的开发进程，进一步提升NSCLC治疗的精准度与有效性。后续研究需重点突破技术瓶颈，平衡空间组学技术的检测效率与分辨率，同时推动AI模型的临床验证，最终实现从基础研究到临床应用的高效转化，为NSCLC患者带来更多治疗获益。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia