近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会及美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的一系列重磅研究，将BRAF V600E突变型甲状腺癌的精准治疗推向了新的高度。从分化型甲状腺癌后线及一线治疗的优异表现，到未分化型甲状腺癌（ATC）治疗范式的革新带来的启示，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶方案正在重构BRAF V600E突变甲状腺癌的临床诊疗版图。
基于这一背景，【肿瘤资讯】特别邀请到重庆医科大学附属第一医院苏新良教授、四川省肿瘤医院孙荣昊教授以及昆明医科大学第一附属医院苏艳军教授，分别从一线治疗潜力、后线治疗标准确立及ATC外科转化启示三个维度，深度解读D+T在BRAF突变型甲状腺癌中的最新临床证据与实践价值。
苏新良教授采访
Q：苏教授，除了经治患者的III期数据，ESMO大会也关注了D+T在RAIR-DTC中作为一线治疗的真实世界研究（RWS）。请问，相较于传统的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs），D+T作为一线疗法在疗效和安全性方面可能带来哪些潜在获益？
苏新良教授：本次ESMO大会公布的真实世界数据（RWS），为评估D+T作为一线方案治疗BRAF V600E突变型放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）提供了重要的临床洞察。相较于靶点广泛的mTKIs，D+T作为精准靶向MAPK通路的“黄金组合”，展现出了优异的疗效和安全性潜力。
多项真实世界研究充分佐证了D+T在一线治疗中的应用价值。例如，一项针对中国人群的真实世界研究显示，在主要将D+T作为一线方案（一线患者占比高达85.2%）治疗甲状腺癌患者时，总体客观缓解率（ORR）达到了74.1%，一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达到了19.6个月[1]。尽管并非头对头比较，但这一数据在数值上优于仑伐替尼（SELECT研究，18.3个月）和索拉非尼（DECISION研究，10.8个月）的历史数据。此外，西班牙GETNE注册研究对比了BRAF抑制剂（其中D+T占比50%）与mTKIs（仑伐替尼51%、索拉非尼40%）作为BRAF突变RAIR-DTC一线治疗的结局。结果显示，BRAF抑制剂组的中位PFS为17个月，与mTKI组的16个月相近（p=0.33）；而在中位总生存期（OS）方面，BRAF抑制剂治疗组在数值上显示出更长的生存获益（83个月 vs. 71个月）[2]。
除了疗效上的优势，D+T方案在安全性与耐受性方面也展现出优势。传统的mTKIs（如仑伐替尼）由于同时抑制VEGFR等多个靶点，往往导致≥3级不良事件（AEs）发生率较高，特别是高血压（在中国患者中发生率达62.1%）和蛋白尿等心血管相关毒性，临床管理颇为棘手。相比之下，D+T作为MAPK通路的特异性抑制剂，其毒性谱更为单纯且可控，主要表现为发热、皮疹等，且多为1-2级不良事件，经对症处理后通常即可恢复。更重要的是，D+T导致的心血管相关≥3级AEs风险相对较低。这种更具可预测性和可控性的安全性特征，有望显著提高患者的治疗依从性，从而保障治疗的持久性，使患者能够从长期治疗中持续获益。
综上所述，D+T通过直接阻断BRAF V600E这一关键致癌驱动通路，在显著改善患者生存获益的同时，提供了优于传统mTKIs的安全性表现。这些来自于ESMO前沿的高级别循证证据，标志着BRAF突变型甲状腺癌进入了精准靶向治疗的新时代，也为BRAF V600E突变晚期RAIR-DTC患者提供了一个强有力的一线治疗新选择。
孙荣昊教授采访
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Q： 孙教授您好，针对既往接受 mTKIs 治疗后出现进展的BRAF V600E突变型RAIR-DTC患者，ESMO公布的III期注册研究（#2987O）为该人群提供了怎样的新选择?请阐述D+T双靶方案的疗效特点和临床价值。
孙荣昊教授：基于ESMO公布的三期注册研究（#2987O）最终结果，D+T双靶方案为mTKIs治疗后进展的BRAF V600突变型RAIR-DTC患者群体，提供了具备最高级别循证医学证据的治疗选择。
数据显示，D+T治疗组的中位PFS长达12.8个月，而安慰剂组仅为3.7个月，疾病进展风险降低了62%（HR 0.38; 95% CI: 0.25-0.57; p<0.001）[3]。这意味着即便在mTKIs治疗失败后，D+T方案仍能为患者提供长达近一年的疾病控制时间。在PFS显著延长的同时，ORR也实现了突破性提升，达到57.4%，远超安慰剂组的3.8%，差异具有显著统计学意义。在mTKIs耐药后的后线治疗阶段，能够达到如此高的肿瘤缓解率，对于改善患者生活质量、延长生存期具有重大意义，这一结果也与D+T治疗局部晚期甲状腺癌的其他研究趋势基本一致。
尽管在此次分析中，OS的数据尚不完全成熟，但联合治疗组较安慰剂组在OS方面仍呈现出获益趋势。虽然统计学上未达到显著差异，但这主要归因于研究设计允许安慰剂组进展后交叉使用D+T联合方案，从而稀释了两组间的生存数据差异。参考D+T在其他BRAF V600突变实体瘤中的数据，该方案在OS获益方面的趋势是确定的。这与ATC的相关研究结果类似，在ATC研究中，D+T联合治疗的中位生存时间相比单纯化疗显示出了显著差异。因此，即便受交叉给药影响，该方案带来的生存获益趋势依然不容忽视。
D+T的安全性特征与既往研究保持一致。最常见的不良反应为发热和贫血，发生率各占40%左右。总体而言，与多激酶抑制剂相比，D+T方案大于等于三级的严重不良反应发生率更低。其毒性谱主要以发热、皮疹为主，而高血压等心血管相关的严重不良反应风险相对较低[3]。这些不良反应具有良好的可预测性和可控性。对于RAIR-DTC患者，一旦对mTKIs产生耐药，后续有效治疗手段极为有限且预后较差，D+T方案良好的安全性为其长期应用提供了保障。
这项三期临床研究首次证实并明确了达拉非尼联合曲美替尼双靶方案是mTKIs治疗失败后、特别是针对BRAF V600E突变RAIR-DTC患者的标准优选策略，成功填补了这一治疗领域的空白。特别值得强调的是，该研究中亚洲患者占比高达85.6%（153例入组患者中有131例为亚洲人群）。这一较高的亚裔占比使得研究结果更符合亚洲人群特征，对指导中国临床医生的实践工作具有极高的相关性和直接参考价值。总体而言，该研究确证了D+T方案在PFS和ORR方面的突破性获益及OS改善趋势，这一高级别临床证据不仅改变了此类患者的总体治疗结局，也为临床专科医生提供了强有力的实践指导。
苏艳军教授采访
Q.：苏教授，在BRAF V600E突变的未分化型甲状腺癌（ATC）中，D+T已被纳入多项国际治疗指南。该方案在晚期及新辅助治疗中的应用是否为RAIR DTC治疗提供了借鉴和路径启示？
苏艳军教授：D+T在ATC这一极具侵袭性的肿瘤类型中所取得的成功，无论是用于晚期治疗还是作为新辅助手段，都为临床思考和优化BRAF V600E突变型RAIR-DTC的治疗策略，特别是在局部晚期疾病的处理和转化治疗方面，提供了非常宝贵的实践经验和重要的路径启示。
ATC预后极差，历史数据显示其OS仅约5个月，1年生存率不足20%。然而，D+T联合方案基于关键的II期ROAR篮子研究的卓越数据，已获得FDA批准，成为BRAF V600E突变型局部晚期或转移性ATC的标准治疗方案。ROAR研究的最终分析结果显示，在ATC队列中，D+T治疗的研究者评估ORR达到了56%（其中CR 8%，PR 47%），中位PFS为6.7个月，中位OS更是达到了14.5个月[4]。这些相较于历史对照具有突破性的数据，充分证明了即使在ATC这种恶性程度极高的甲状腺癌中，精准靶向由BRAF V600E突变驱动的MAPK通路依然能够带来显著的临床获益。
ATC晚期治疗的成功经验，强有力地印证了对于同样由BRAF V600E突变驱动的RAIR-DTC，即使疾病进展至晚期、对放射性碘（RAI）治疗产生抵抗，D+T精准抑制MAPK通路仍然是有效的核心策略。RAIR-DTC虽然分化程度高于ATC，但其晚期患者预后同样不佳。D+T在ATC中取得的生存改善，为该方案应用于晚期RAIR-DTC提供了重要的理论依据和信心支持。这一跨亚型的疗效验证进一步巩固了D+T作为晚期RAIR-DTC靶向治疗的核心地位，确立了针对BRAF突变靶点进行精准干预在甲状腺癌全程管理中的重要性。
近年来，D+T在ATC新辅助/转化治疗中的探索取得了令人瞩目的成果，实现了显著的肿瘤降期，这为RAIR-DTC的转化治疗提供了极具价值的范例。2025年ASCO大会上公布的II期研究显示，D+T联合帕博利珠单抗用于BRAF突变ATC的新辅助治疗，在入组的39例患者中，术前评估的ORR高达72%，R0/R1切除率为74%，并且有67%的患者达到了病理完全缓解（pCR），所有患者的中位PFS为14个月，中位OS为18个月，且安全性可控[5]
ATC新辅助治疗的成功经验，为那些局部晚期或侵犯气管、食管、喉返神经等重要结构导致手术困难、无法实现根治性（R0）切除的RAIR-DTC患者提供了转化治疗的新思路。D+T在RAIR-DTC中同样显示出较高的ORR，提示其有潜力通过有效缩小肿瘤体积、减轻肿瘤负荷，从而显著降低手术难度。这不仅能为原本无法手术或仅能进行姑息切除的局部晚期RAIR-DTC患者创造R0切除的机会，还可能增加保留邻近重要功能性器官（如喉返神经、甲状旁腺）的可能性，从而改善患者的生存质量和长期预后。
总体而言，D+T在ATC治疗领域——无论是晚期治疗带来的生存获益，还是新辅助治疗实现的高切除率——都揭示了将其应用于局部晚期RAIR-DTC进行新辅助/转化治疗的巨大潜力。这种策略有望将更多患者带回手术根治的轨道，从而可能从根本上改变RAIR-DTC的整体治疗格局和患者的最终结局。
总结
2025年ESMO与ASCO公布的重磅研究进一步夯实了D+T双靶方案在BRAF V600E突变甲状腺癌中的核心地位。D+T方案不仅在RAIR-DTC一线治疗中展现出优秀的疗效及安全性数据，还通过确证性III期研究填补了mTKIs耐药后后线治疗的循证空白，更借鉴ATC成功经验为局部晚期患者提供了新辅助/转化治疗的新路径。D+T的全病程精准管理模式，正全面重塑BRAF V600E突变甲状腺癌的临床诊疗版图，为患者带来更长生存与更高质量的治疗获益。
专家简介
专家介绍
重庆医科大学附属第一医院甲状腺肿瘤诊疗中心主任
外科主任医师、教授、博士生导师
中国抗癌协会重庆市甲状腺癌专委会主任委员
中华医师协会重庆市甲状腺外科专委会副主任委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会临床实用技术分会常务委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会能量学组常务委员
中国抗癌协会甲状腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会腔镜学组癌委员
中华医师协会甲状腺外科专委会委员
中华医师协会甲状腺外科专委会神经监测学组委员
中华医师协会甲状腺外科专委会甲状旁腺保护学组委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会手术学组委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会甲状旁腺及骨代谢学组委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会术后管理智能服务学组委员
中国医学装备协会外科医学装备分会甲状腺外科装备专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会(颈清扫)学组组员
中华内分泌外科杂志编委
中国普外基础与临床杂志编委
专家介绍
昆明医科大学第一附属医院甲状腺外科科室主任
树兰医学青年奖提名
云南省兴滇英才支持计划--名医
云南省医学学科（普通外科）后备人才
昆明医科大学第一附属医院535学科带头人
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会第三届委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会第八届委员
中国医促会甲状腺疾病防治分会第二届委员
中国抗癌协会康复会乳甲分会青年委员会副主任委员
云南省医学会甲状腺外科学分会青年委员会副主任委员
云南省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
云南省抗癌协会甲状腺癌专业委员会第二届常委兼秘书
云南省医师协会甲状腺医师分会第二届委员
云南省医学会甲状腺外科学分会秘书
主持国家自然科学基金1项、昆医联合专项2项
专家介绍
电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院外科第二党总支副书记
头颈外科副主任，病区主任，副主任医师，副研究员，硕士研究生导师
医学博士，美国德州大学MD Anderson 癌症中心头颈外科博士后
美国纽约Sloan Kettering纪念医院头颈外科访问学者
四川省学术和技术带头人后备人选
四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才
现任：
中国医药教育协会头颈肿瘤专委会常委
中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会神经监测学组委员
四川省医促会头颈分会副会长
四川省医促会甲状腺及甲状旁腺疾病专委会副主任委员
四川省耳鼻咽喉头颈外科学会管理专委会副主任委员
四川省医创会肿瘤整形专委会副主任委员
四川省医学会甲状腺疾病专委会常务委员
四川省医师协会显微外科专委会常务委员
四川省医师协会口腔医师分会常务委员
四川省抗癌协会肿瘤整形专委会委员
成都市医学会耳鼻咽喉头颈外科专委会委员
成都欧美同学会理事
海峡两岸医药卫生交流协会台海医学发展委员会甲状腺微创美容外科学组组员
[1] Yang, et al. 2025 ESMO 3002P.
[2] Alejandro Garcia-Alvarez et al. J Clin Oncol 43, e18159-e18159.
[3] Ming Gao, et al. 2025 ESMO. #2987O.
[4] Subbiah V, et al. Ann Oncol. 2022;33(4):406-415.
[5] Mark Zafereo, et al. 2025 ASCO. 6008.
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