近年来，表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局不断革新。随着奥希替尼等第三代EGFR-TKI作为一线标准治疗的广泛应用，临床正逐步迈向联合治疗时代，以期进一步突破耐药瓶颈，为患者带来更长久的生存获益。然而，创新治疗模式在提升疗效的同时，其可能伴随的安全性问题也日益受到关注。在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，备受瞩目的COCOON研究公布了最新的中期研究数据，该研究同时发布在《胸部肿瘤学杂志》（JTO）上[1]。近期，2025 欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会更进一步公布了COCOON研究的亚洲亚组的数据，为EGFR突变NSCLC一线治疗安全性管理提供了新的见解。四川大学华西医院李为民教授作为该研究的中国Leading PI和本篇COCOON研究文章的共同第一作者，为该项目作出了卓越贡献并带领研究团队取得了丰硕的科研成果。基于此，【肿瘤资讯】特邀李为民教授和田攀文教授，深入探讨EGFR突变NSCLC一线治疗的最新进展、新型特异性双抗埃万妥单抗的安全性管理及精准诊疗的未来方向，分享真知灼见。
联合治疗策略助力OS创新高，多维度预防性管理策略提升患者治疗体验
近年来，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略不断更新，请您谈谈这些更新对该类患者治疗格局的影响？您认为有哪些新进展值得关注？
李为民教授：过去十年，EGFR突变晚期NSCLC的治疗取得了显著进展，从第一代TKI单药治疗，到以奥希替尼为代表的第三代TKI单药治疗，无进展生存期（PFS）已大大延长。然而，TKI单药治疗仍面临耐药和部分患者疗效不佳的挑战。因此，以第三代TKI为基石的联合治疗策略成为新的研究热点。当前最受关注的进展主要来自两项Ⅲ期临床研究：FLAURA2研究和MARIPOSA研究。
FLAURA2研究是一项探索奥希替尼联合化疗用于一线治疗EGFR突变NSCLC的临床研究。研究结果显示[2]，奥希替尼联合化疗在PFS和总生存期（OS）方面均取得了阳性结果。2025 WCLC公布了FLAURA2研究最终OS结果，研究结果显示，联合治疗组将中位OS延长至47.5个月，较奥希替尼单药延长近10个月[3]。
MARIPOSA研究则创新性地采用了新型双特异性抗体埃万妥单抗联合第三代TKI兰泽替尼的双靶联合模式。埃万妥单抗是一款针对EGFR和MET靶点的全人源双特异性抗体，具有“一药双靶三机制”的独特作用。“双靶”指埃万妥单抗可同时覆盖EGFR和MET两个关键驱动通路，从源头上抑制潜在的耐药机制，“三机制”即指埃万妥单抗的3种潜在的作用机制激发其抗肿瘤活性：配体阻断、受体降解和免疫细胞导向活性，其与兰泽替尼的联合可在机制上起到上下游联合阻断通路作用[4]。MARIPOSA研究数据显示，相较于奥希替尼单药治疗，联合方案在PFS和OS方面均展现出更优的获益，将疾病进展或死亡风险降低了30% (HR=0.70, P<0.001)，中位PFS达到了23.7个月，而奥希替尼单药组为16.6个月[5]。2025年ELCC公布的最终OS分析进一步巩固了这一创新治疗策略的关键意义，相较于奥希替尼单药组的36.7个月，预计联合治疗策略的中位OS可延长超过一年（HR=0.75, P<0.005）[6]，成为首个在EGFR经典突变一线治疗中OS获益显著优于奥希替尼单药的联合方案。同时，埃万妥单抗联合模式可克服耐药复杂性，埃万妥单抗联合兰泽替尼组EGFR依赖性耐药突变发生率降低5倍（1.4% vs 7.6%），获得性MET扩增发生率降低4倍（3.4% vs 13.1%）[7]。埃万妥单抗联合模式在全程管理方面也凸显优势，其用于一线治疗不会干扰二线治疗的疗效获益，并且患者后续可能有更多尝试含铂化疗治疗的机会[6]。
目前，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗选择日益丰富。请您结合临床实践，谈谈针对EGFR 突变晚期NSCLC患者一线标准或创新治疗模式需要关注哪些安全性事件？
李为民教授： 随着治疗方案的复杂化，对不良事件（AE）的全面管理显得尤为重要。首先，EGFR抑制剂本身会引起EGFR相关的皮肤不良反应，如皮疹、甲沟炎等。此外，对于靶靶联合方案，由于埃万妥单抗独特的双靶点作用机制，还需要关注其相关的毒性。例如，针对EGFR靶点的皮肤相关AEs；针对MET靶点的水肿，主要表现为外周性水肿。此外，输注相关反应（IRR）和静脉血栓栓塞症（VTE）也是临床实践中不可忽视的安全性问题，需要我们在治疗前、中、后进行全面的风险评估和管理。
近日，2025 ESMO Asia大会公布了COCOON研究的亚洲亚组的数据，您作为该研究的 Leading PI之一，如何看待它可能为临床治疗带来的影响？
李为民教授：此前，2025 WCLC大会公布了COCOON研究的最终分析（N=201）数据[8]，这项研究的重要意义在于它前瞻性地验证了主动、预防性皮肤管理策略的有效性。研究结果显示，COCOON预防性皮肤管理方案显著降低了中重度皮肤不良反应的发生率。与标准护理组相比，≥2级皮肤不良事件的发生率可从75%显著降低至42%（P<0.0001）。这一结果令人振奋，它证明了通过有效的预处理和全程管理，我们可以将皮肤不良反应的发生率和严重程度控制在可接受的范围内。这不仅能提升患者的生活质量和用药体验，更能有效降低因不良事件导致的剂量中断、减量甚至停药，从而确保患者能够持续、足量地接受治疗，最大化其临床获益。
此次2025 ESMO Asia大会公布的COCOON研究的亚洲亚组数据为MARIPOSA方案在我国的应用提供了更多更坚实的循证依据。研究结果显示[9]，在131例亚洲患者中，有超一半（53%，70例） 为中国患者，COCOON预防性皮肤管理方案相较于与标准护理组，可显著降低近一半的≥2级皮肤不良事件的发生率（42% vs 77%; P<0.0001）。这一结果与此前公布的总人群数据高度一致，充分证明了COCOON预防性皮肤管理方案在亚洲人群中的有效性和临床应用价值。
因此，无论在全球人群还是在亚洲人群，COCOON研究的成功为临床应用MARIPOSA方案提供了坚实的安全性支持，极大地缓解了临床医生对于皮肤毒性的顾虑，为其在临床的广泛应用铺平了道路。
随着诊疗手段的不断更新与优化，EGFR突变 NSCLC的治疗正迈向更加精准化和个体化的新阶段。您认为EGFR突变NSCLC的未来发展方向有哪些？您对此有何期待或建议？
李为民教授： 随着精准医疗理念的深入，EGFR突变NSCLC的治疗未来将聚焦于以下几个关键方向：
首先是剂型优化。以埃万妥单抗为例，其皮下注射（SC）剂型已在临床研究中展现出巨大潜力，可将给药时间从数小时大幅缩短至约5分钟[10]，这不仅极大提升了患者的治疗便利性，减轻了医疗资源的负担，同时也进一步降低了输注相关反应的发生率。这种剂型上的创新，将有助于提高患者的依从性，实现更持久的治疗。近期，埃万妥单抗SC剂型也在国内正式获批上市，这为国内患者治疗体验的提升提供了极大的便利，也为国内EGFR突变NSCLC治疗模式的进一步优化提供了新的可能。
其次是创新机制。未来的研究将不再局限于单一靶点或传统联合模式，而是会探索更多新型的药物机制。例如，双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）的开发，以及针对新的耐药机制的靶向药物，都可能为EGFR突变NSCLC的治疗带来革命性的突破。通过靶向更广泛的肿瘤信号通路，我们有望更有效地克服耐药性，延长患者的生存。
最后是联合模式的不断深化。靶靶联合策略已被证明优于单药治疗，未来的发展将探索更多元化的联合方案，例如将靶向治疗与免疫治疗、化疗甚至新型疗法相结合。通过多学科、多通路的协同作用，我们能够更全面地控制疾病，实现对EGFR突变NSCLC的长期管理。
我对未来的发展充满期待，希望通过这些创新，能为EGFR突变NSCLC患者带来更精准、更高效、更安全的治疗方案，最终实现延长患者生命、改善其生活质量的双重目标。
精准防控AE发生，全方位预防性管理策略全面推进MARIPOSA方案的应用
田攀文教授指出，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新选择，其疗效数据令人瞩目，且安全性可管理。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的不良事件多为1-2级 [5]。此外，埃万妥单抗相关常见AE首发多见于前4个月，且发生率随时间显著降低，短暂中断治疗不影响疗效。这些都表明其长期治疗具有可行性，且主要不良事件均可通过主动管理进行干预。基于此，针对埃万妥单抗联合兰泽替尼方案制定的全方位预防性管理策略（Comprehensive AE prevention strategy, CAPS）应运而生，该策略旨在通过前瞻性、分级、预防性的管理，将不良反应限制在可控范围内，进一步保障患者的用药依从性和临床获益。
在CAPS策略的指导下，针对埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的IRR、VTE和皮肤不良反应，均有详细的预防与管理措施。
COCOON研究：为皮肤管理策略提供临床证据
皮肤不良反应是EGFR靶向治疗的常见毒性，尤其是皮疹和甲沟炎[11]。COCOON研究的成功，为埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的皮肤管理提供了强有力的临床证据。该研究是一项开放标签、随机对照的II期临床研究，旨在评估主动、预防性皮肤管理方案对埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中皮肤不良反应的有效性。
该研究共入组199例EGFR突变NSCLC患者，按照1:1的比例随机分为两组：预防性强化皮肤管理组（COCOON DM组，n=99）和标准皮肤管理组（Soc DM组，n=100）。两组患者均接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗，并在治疗开始前进行皮肤状况评估。研究的主要终点是比较两组在前12周内出现的中重度（≥2级）皮肤相关不良事件的发生率（图1）。
2025 WCLC大会公布了COCOON研究的最终分析（N=201）数据[8]。其结果显示，COCOON DM方案相较于SoC DM 方案可显著降低埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者前12周内出现的中重度（≥2级）皮肤相关不良事件的发生率（42% vs 75%，P＜0.0001）（图2）。
2025 ESMO Asia大会公布的COCOON研究的亚洲亚组研究结果显示，亚洲亚组的主要终点结果与总人群高度一致[9]。在131例亚洲患者中，COCOON DM方案相较于SoC DM方案，可显著降低≥2级皮肤不良事件的发生率（42% vs 77%; P<0.0001）。针对≥2级的头皮、面部和身体的皮肤不良事件，COCOON DM方案相较于SoC DM方案均可显著降低其发生率，其中针对头皮的皮肤不良事件可降至SoC DM方案的六分之一，显示出了COCOON DM方案的显著优势（图3）。
此外，COCOON研究的患者报告结局（PROs）也从患者生活质量的角度再度证明了COCOON DM 方案的临床价值。研究结果显示[8]，在研究开始时（基线），COCOON DM 组和 SoC DM 组的 Skindex-16 总分平均值相似（4.05 vs 4.05），但COCOON DM 组的 Skindex-16 总分在治疗后表现出早期分离的趋势，且优于 SoC DM 组。这个分离趋势一直持续到中位随访时间，即使在 COCOON DM 组停止了预防性药物之后，效果也得以维持（图4）。这表明接受COCOON DM方案的患者皮肤不良反应的严重程度较低，且对生活质量的影响也较小。这进一步验证了通过COCOON预防性强化皮肤管理方案可有效降低埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗时皮肤相关不良事件的发生率和严重程度。
总之，这些数据证明COCOON研究采用的预防性加强皮肤管理策略能显著改善患者的用药体验和生活质量，进一步提高了埃万妥单抗联合兰泽替尼临床应用的耐受性和依从性，从而使患者获得更好的生存获益。此外，国内外多项权威指南与专家共识均推荐，在开始EGFR靶向治疗的同时，应启动预防性使用四环素类抗生素，建议疗程至少为6周，以有效预防和管理皮肤相关AE[12-16]，进一步强化了预防性皮肤管理的重要性。
值得关注的是，此次2025 ESMO Asia大会还公布了COCOON研究中对于在预防或治疗措施下仍存在的中重度皮肤不良事件的后续管理策略[9]。研究显示，0.1% 他克莫司软膏可快速起效，并且近三分之二的患者可从这一策略中获益（图5）。这一结果也为临床实践中对于难治性皮疹提供了更多治疗选择，也进一步为埃万妥单抗+兰泽替尼的治疗策略在临床的应用保驾护航。
此外，COCOON研究中的一个拓展队列正在评估皮下注射埃万妥单抗+兰泽替尼联合的改良加强皮肤管理方案和早期干预对于安全性改善的作用 [1]。其中，针对累及头皮的皮肤不良事件，主要采用普萘洛尔+氯倍他索洗发水进行治疗；对于累及面部/身体的皮肤不良事件，主要采用芦可替尼乳膏进行治疗；甲沟炎的治疗策略是采用噻吗洛尔+ 氯己定溶液进行治疗，如果无改善，则加用芦可替尼乳膏强化管理。目前，该拓展队列的研究正在进行，期待其结果进一步的公布。
针对IRR和VTE的预防
埃万妥单抗联合兰泽替尼的IRR主要发生在首次给药，97%为1-2级且后续发生率显著降低[17]。SKIPPirr预防方案通过口服地塞米松等预处理，可有效降低IRR的发生率，且在后续治疗中罕见IRR的发生[18]。针对VTE，在PALOMA-2研究中，预防性抗凝治疗的应用将埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的VTE发生率从20%降至11%，同时≥3级出血事件发生率仅为2%[19]。
总之，在围绕埃万妥单抗联合兰泽替尼方案制定的CAPS策略下，不仅患者的体验和耐受性可得到进一步保障，其临床获益也将得到进一步的提升。
总结
从单药靶向治疗到联合治疗，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略正在向更优疗效迈进。同时，以COCOON研究为代表的一系列预防性安全性管理策略，为创新联合治疗提供了坚实的临床证据，证明其不良反应可预测、可预防、可管理。COCOON研究的成功为埃万妥单抗联合兰泽替尼方案的临床应用提供了更强的信心，通过综合性的不良事件管理，可以最大化患者的治疗依从性与临床获益，为患者带来更长久、更高质量的生存。
四川大学华西医院呼吸和共病研究院院长
国家四大慢病科技重大专项 副总师
国家杰出医师
教育部长江特岗学者
中国医学科学院学术咨询委员会学部委员
呼吸和共病全国重点实验室副主任
中华医学会副会长
中国医师协会副会长
中华医学会呼吸病学分会候任主任委员
从事呼吸系统疾病的临床及临床研究，在Cell、Nature Medicine等期刊发表研究论文200余篇。研究成果以第一完成人获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖。
四川大学华西医院肺癌中心 副主任
四川省学术和技术带头人
四川省国际医学交流促进会 肺癌MDT专委会 主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤呼吸病学专委会、个案管理专委会 常委
参与获“国家科技进步奖二等奖”
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Approved Date:2025-12-26
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