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研究者说丨曲秀娟教授详解细胞治疗在实体瘤中的探索进展与价值

12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

细胞免疫治疗技术，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体T细胞（TCR-T），在血液肿瘤中创造了“里程碑式”的进展后，正将目光聚焦于实体瘤这一颇具挑战性的堡垒。然而，实体瘤复杂的免疫抑制微环境、靶点选择难题以及安全性挑战，是限制其广泛应用的关键瓶颈。

在“齐肿内科大查房”第199期报告之“研究者说”中，中国医科大学附属第一医院的曲秀娟教授，从历史沿革到临床突破，系统性地解读了细胞治疗在胃癌、肝癌等实体瘤中的探索路径与最新进展，为实体瘤的细胞治疗带来了指导和参考。

细胞治疗的代际升级与实体瘤的应用挑战

细胞治疗的发展史从最早的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）开始，到后来的TILs（肿瘤浸润淋巴细胞），而真正带来变革的是CAR-T和TCR-T等工程化细胞。目前的细胞治疗主要可以分为几大类：TILs，即从肿瘤组织中提取、分离、体外扩增后回输的肿瘤浸润淋巴细胞；工程化细胞，如CAR-T或TCR-T，通过分离患者T细胞并在体外进行工程改造、扩增后回输；以及增强型T细胞，这类细胞经过工程学改造后，能够释放细胞因子等，使其在回输后既拥有T细胞功能，还能自我增强效能。

在中国，细胞治疗研究的瘤种分布中，实体瘤研究约占四分之一，其中肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等瘤种是探索热点。实体瘤细胞治疗的三大瓶颈在于：靶点特异性不足，容易导致T细胞耗竭和脱靶毒性；肿瘤免疫抑制微环境，抑制了工程化T细胞的抗肿瘤作用；以及转运和浸润受限，T细胞难以突破基质屏障和血运限制，有效到达肿瘤深部发挥作用。

针对这些挑战，研究者正在进行多种改造，包括设计双靶点CAR以提高识别的精准性；引入iCaspase9安全开关，用于在发生严重细胞因子释放综合征（CRS）时及时清除CAR-T细胞；或通过敲除GM-CSF基因来降低CRS风险。同时，也探索通过敲除TGFβR或采用基质降解等策略来克服免疫抑制微环境和浸润受限的问题。

CAR-T与TCR-T：在胃癌和肝癌中的临床实践与突破

尽管面临重重困难，国内外研究团队仍在实体瘤领域持续攻坚，并取得了令人振奋的阶段性成果。

CAR-T在胃癌中的首批突破

在胃癌领域，由中国沈琳教授团队牵头的靶向Claudin 18.2的CAR-T（CT041）Ⅱ期研究，被视为实体瘤细胞治疗的重大突破之一。该研究聚焦于CLDN18.2高表达的HER2阴性晚期胃癌患者，数据显示，该疗法对比对照组，无进展生存（PFS）和总生存（OS）均有所延长（PFS为3.25个月 vs 1.77个月；OS为7.92个月 vs 5.49个月）。这一研究为CAR-T应用于实体瘤提供了证据和参考，也印证了靶向CLDN18.2在胃癌治疗中的潜力。

GPC3 CAR-T与KRAS TCR-T在肝癌与肠癌中疗效喜人

在肝癌领域，一项I期研究显示，靶向GPC3的CAR-T细胞用于GPC3阳性、既往经治的晚期肝细胞癌患者，显示出良好的疾病控制力，在中高剂量组（4.5×10⁸~6×10⁸），客观缓解率（ORR）达到83%，疾病控制率（DCR）达到100%。其中1例患者在第18周达到完全缓解（CR），并持续缓解超过14个月。安全性方面，最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS），≥3级CRS发生率约为40%。

另一项使用C-CAR031（一种GPC3特异性TGFβRIIDN装甲自体的CAR-T）后线治疗晚期肝细胞癌患者的I期研究中，其确认ORR为56.5%，DCR为91.3%。中位缓解持续时间（DOR）为7.36个月。安全性方面，CRS发生率多在90%～100%，且多为1~2级。

在结直肠癌领域，一项单臂I期临床研究显示，靶向鸟苷酸环化酶C（GCC）的CAR-T治疗转移性结直肠癌，在中高剂量组，患者的PFS高于低剂量组，存在一定的剂量依赖性。该研究中位PFS为6个月，显著高于低剂量组的1.9个月；中位OS为22.8个月。有40%的患者获得部分缓解（PR），73%的患者疾病稳定，临床受益率较高。此外，靶向CEA的CAR-T研究显示，通过腹腔输注治疗晚期结肠癌的ORR可达25%，DCR 88%；而静脉输注的ORR为8%，DCR为67%。

TCR-T：靶向细胞内抗原的“利剑”

TCR-T依赖抗原肽-MHC，能够有效识别表面和细胞内抗原，这使其成为解决KRAS突变等“不可成药”靶点的有力工具。靶向KRAS G12V突变新生抗原的TCR-T在胰腺癌和结直肠癌中展现出优异的疗效。特别是针对预后极差的胰腺癌，该疗法的ORR高达75%，DCR达到100%，显示出克服传统治疗难度的巨大潜力。

HBV特异性TCR-T：中国团队的独特探索

曲教授重点分享了其团队开展的乙肝病毒（HBV）相关肝癌TCR-T研究。该疗法展现了“双重作用”的独特优势，即在清除乙肝病毒的同时，也产生了强大的抗肿瘤效果。临床数据显示，患者血清乙肝表面抗原（HBsAg）快速下降，中位降幅达1.96log₁₀。同时，抗肿瘤效果也十分显著，总ORR为33.3%，DCR为66.7%。其中一例患者的肿瘤持续缓解时间超过38个月，并且通过活检证实肝脏病灶达到病理完全缓解（pCR）。

TILs与精准过继细胞疗法的前沿探索

TILs：天然的特异性优势

不同于工程化细胞，TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）通过从肿瘤组织中直接提取、扩增并回输，具有天然的肿瘤抗原特异性，且安全窗口较宽。FDA已批准TILs用于治疗恶性黑色素瘤，在Ⅱ期研究中其ORR可达31%，为那些对免疫检查点抑制剂不敏感的患者带来了新的希望。

Tbet高表达T细胞：胃癌精准治疗的新方向

曲教授团队基于高水平的研究，探索了胃癌精准过继细胞疗法的未来方向。研究发现，在MSS型胃癌中，Tbet阳性的CD8阳性T细胞是增强PD-1抑制剂疗效的关键亚群。这类细胞高表达IFN-γ、GZMB、CXCR3，更容易浸润至肿瘤中心。临床分析显示，拥有该细胞亚群高表达的患者在接受免疫治疗后，中位生存时间显著延长（77个月 vs 24个月）。这一发现不仅提供了重要的预后和疗效生物标志物，更提示了未来的研究方向：将患者体内该类T细胞提纯、诱导，进行过继回输，从而实现更高效、更具靶向性的精准细胞治疗。

总结与展望：智能化与个体化的未来之路

细胞治疗在实体瘤领域虽然刚刚起步，但已展现出巨大的潜力和希望。虽然目前仍面临有效率、毒性控制和成本等挑战，但行业正在积极应对。未来的细胞治疗将是一个“智能化”和“个体化”的过程，通过人工智能（AI）辅助设计，优化工程化细胞结构，实现多靶点协同杀伤，以增加疗效和安全性；另一方面，结合分子生物学和单细胞测序技术，精准识别具有强效杀伤能力的T细胞亚群，并将其进行体外扩增和回输，从而为每一位患者设计出量身定制的细胞治疗方案。随着技术的不断进步，细胞治疗有望最终突破实体瘤的壁垒，为患者带来更长久、更高质量的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

12月15日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

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