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十邑论坛第324期｜2025 ASCO精粹：新辅助治疗兴起的证据与未来监管挑战

12月13日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期论坛将聚焦新辅助治疗的发展历程与未来方向。从20世纪70年代的化疗探索，到如今免疫治疗在围手术期的广泛应用，新辅助治疗的理念已深刻改变了实体瘤的诊疗模式。然而，随着治疗方案的复杂化，如何评估不同治疗阶段的贡献、避免过度治疗，成为了监管机构关注的新焦点。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授围绕科罗拉多大学癌症中心Sapna P. Patel教授关于“新辅助治疗兴起的证据”的精彩报告进行深度解读，为临床实践提供宝贵洞见。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

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新辅助治疗的生物学基础与现状

新辅助治疗的证据实际上早于免疫治疗时代就已确立。目前，新辅助治疗已成为多种实体瘤的标准治疗，涵盖了从乳腺癌、直肠癌到食管胃结合部癌等广泛的肿瘤谱系。免疫新辅助治疗背后的核心假设在于：在肿瘤未切除的情况下，利用原发肿瘤作为抗原库，可以更有效地激活免疫系统。

新辅助治疗（Neoadjuvant）：在肿瘤切除前激活免疫系统。切除肿瘤后，虽然肿瘤内的T细胞随之被移除，但理论上已诱导了记忆性免疫反应。若未来出现微转移，免疫系统会被再次唤醒。
辅助治疗（Adjuvant）：尝试激活免疫系统对抗微观残留病灶。
协同效应：通过新辅助治疗，驻留在肿瘤内的T细胞得以扩增；手术切除后，通过辅助治疗进一步维持这些T细胞的活性。因此，围手术期治疗是从两个层面激活免疫系统。

20世纪70年代：概念的萌芽

新辅助疗法的探索始于20世纪70年代，与肿瘤学家Gianni Bonadonna密不可分。他在乳腺癌中开发了辅助CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）。不久后，他得出了一个极具前瞻性的结论：将化疗作为初始主要治疗（即新辅助治疗），将是下一个极具吸引力的探索领域。

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20世纪80-90年代：确立早期证据

1. 乳腺癌：NSABP B-18 研究

20世纪80年代，NSABP（美国国家外科辅助乳腺和肠道项目）进行了著名的B-18研究，对比了术后辅助化疗与术前新辅助化疗。结果显示，虽然两组在无病生存期（DFS）或总生存期（OS）上无显著差异，但先行化疗组的保乳手术比例在数值上更高。该研究首次注意到原发肿瘤反应（Pathological Response）与预后之间存在统计学显著的相关性，且这种相关性随着随访时间的延长而增强。这为后续使用病理完全缓解（pCR）作为替代终点奠定了基础。

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2. 头颈部肿瘤：VA 喉癌研究

Waun Ki Hong教授主持的VA喉癌研究对比了诱导化疗后放疗与全喉切除术。结果显示，先行放化疗的患者与直接手术切除的患者在生存结局上无差异。这项研究确立了新辅助疗法在器官保留中的作用——其目的不一定是为了延长生存，而是为了保全器官功能。

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21世纪初：确立生存获益与替代终点

1. 肌层浸润性膀胱癌：SWOG 8710 研究

这项历时11年的研究（1987-1998）于2003年公布结果，对比了新辅助化疗后行膀胱切除术与单纯膀胱切除术。结果显示，新辅助化疗组效果更好。该研究首次展示了无残留肿瘤（pT0）这一概念可以作为生存获益的替代标志物。新辅助化疗组中无残留肿瘤的患者数量显著多于单纯手术组，且这部分患者预后显著改善。

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2. 直肠癌：德国直肠癌研究组（2004）

比较了术前与术后放化疗。结果显示，术前放化疗组的局部复发率更低，且毒性更低，证明了术前治疗既能改善局部控制，又能降低毒性。

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3. 胃食管癌：MAGIC 研究（2006）

MRC进行的这项研究确立了ECF围手术期化疗方案的地位。结果显示，围手术期化疗能够缩小肿瘤、降低分期，并显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这意味着新辅助治疗正式进入了能够改善生存期的时代。

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2010年代-2020年代：免疫治疗的蓬勃发展

进入21世纪20年代，基于免疫治疗的新辅助/围手术期方案大量涌现：

肺癌：CheckMate-816、AEGEAN、Neotorch等研究。
结直肠癌：针对MSI-H人群的 NICHE-2 和 NICHE-3 研究。
膀胱癌：针对肌层浸润性膀胱癌的 NIAGARA 研究。
黑色素瘤：两项随机对照研究（如 NADINA、SWOG S1801）证明了新辅助治疗的益处。
乳腺癌：I-SPY 2 试验以及 KEYNOTE-522 研究（证实了帕博利珠单抗在TNBC中的获益）。
头颈部鳞癌：最近的 KEYNOTE-689 研究显示围手术期帕博利珠单抗改善了结局。

这些方案大多数已在全球范围内获批或进入指南推荐。

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近期重磅研究回顾

1. 非小细胞肺癌：AEGEAN 研究

这是一项关于围手术期度伐利尤单抗联合铂类化疗对比单独化疗的研究。该研究设计采用术前新辅助免疫化疗+手术+术后辅助免疫治疗策略。

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2. 肌层浸润性膀胱癌：NIAGARA 研究

与AEGEAN类似，NIAGARA研究在术前使用度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂，术后继续使用度伐利尤单抗维持，对比单纯化疗。研究结果显示，给药组显著改善了EFS和OS，且未对手术造成不利影响。

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3. 头颈部鳞癌：KEYNOTE-689研究

对比了围手术期帕博利珠单抗+术后放疗/放化疗vs标准术后放疗/放化疗。研究设计包含术前免疫治疗、术后放疗联合免疫治疗，以及后续的免疫维持治疗（长达一年）。

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未来展望与监管挑战：FDA ODAC 的观点

随着“新辅助+辅助”（即围手术期）模式的普及，我们需要思考：药物在不同阶段的贡献究竟有何不同？

对于像 AEGEAN 或 KEYNOTE-689 这样的设计，监管机构（FDA）面临一个难题：获益是主要来自术前的新辅助治疗？还是术后的辅助治疗？抑或是两者的简单叠加？

如果获益主要仅来自于术前阶段，那么让患者接受长达一年的辅助免疫治疗是否构成了过度治疗（Over-treatment）？这不仅增加了医疗成本，也增加了免疫相关不良反应的风险。为此，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）进行了投票讨论。投票结果显示，专家组成员认为，未来的研究设计需要在试验内证明每个治疗阶段的贡献。这意味着未来的试验设计可能需要设立更多的分组（例如：单纯新辅助组 vs 新辅助+辅助组），单纯的两组对比（全流程治疗 vs 标准治疗）可能不再足够。

喜人的是，对于上述提到的 AEGEAN（肺癌）、NIAGARA（膀胱癌）和 KEYNOTE-689（头颈癌）方案，FDA目前均已批准。

小结

历史积淀：新辅助治疗从20世纪70年代的化疗探索起步，经历了从“器官保留”到“改善生存”的目标演变。
免疫时代：免疫检查点抑制剂的加入极大地提高了病理缓解率和生存获益，已成为多种实体瘤的标准治疗。
未来挑战：随着围手术期全流程治疗方案的获批，如何通过优化的临床试验设计来区分新辅助与辅助治疗的独立贡献，从而最大限度减少毒性并避免过度治疗，将是未来研究的重点方向。

本文内容根据赵珅教授及Sapna P. Patel教授的报告整理，仅供医疗专业人士参考。

责任编辑：Ethon
排版编辑：xiaodong

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钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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王会宇

青岛市城阳区人民医院 | 放疗科

减少毒性并避免过度治疗，将是未来研究的重点方向。