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ESMO Asia 2025 | 苟苗苗教授：聚焦MSS型肠癌后线治疗困境，探寻“靶免+HDACi”联合治疗新路径

12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）近日在新加坡盛大召开。作为肿瘤学界的知名学术盛会，众多前沿研究在此汇聚。中国人民解放军总医院苟苗苗教授团队的一项聚焦微卫星稳定（MSS）型转移性结直肠癌（mCRC）后线治疗的临床研究成功入选。该研究探索了呋喹替尼联合PD-1抑制剂及西达本胺在肠癌三线及以上治疗中的应用，并与真实世界中以贝伐珠单抗为基础的同类方案进行了对照。结果显示，呋喹替尼组的客观缓解率（ORR）达23.08%。【肿瘤资讯】特邀专访了苟苗苗教授，围绕MSS型mCRC后线治疗的困境、该研究的关键发现及临床意义进行了深入解读。

苟苗苗教授

解放军总医院

解放军总医院肿瘤内科副主任医师，副教授
日本国立癌研医院高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
北京抗癌协会胃癌专委会常委
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）

您团队此次入选ESMO Asia大会的一项研究聚焦免疫“冷肿瘤”——MSS型mCRC。采用了呋喹替尼联合PD-1抑制剂和西达本胺三药方案，并与真实世界以贝伐珠单抗为基础的方案对照。研究结果如何？可否请您解读其关键发现及临床意义？

苟苗苗教授：今年我们团队有两项研究入选了ESMO Asia大会的壁报（Poster）展示，其中一项重点关注MSS型肠癌的后线治疗，这在临床上始终是一个难点和痛点。

直面MSS型肠癌后线治疗困境，寻找破局之道

目前肠癌三线及以上的标准治疗，无论是呋喹替尼、瑞戈非尼，还是基于SUNLIGHT研究新晋确立的TAS-102+贝伐珠单抗方案，整体有效率依然有限，存在较大的提升空间。此前REGONIVO研究（瑞戈非尼联合纳武利尤单抗）曾让我们看到了“靶免联合”的希望，拓宽了治疗思路。但遗憾的是，后续无论是中国还是北美的数据，包括不同PD-1抑制剂与不同TKI药物的组合，都未能重现REGONIVO模式当年的惊艳数据。因此，我们始终期待能探索出新的组合模式，以改善MSS型肠癌对免疫治疗的应答。

设计考量：基于药物可及性与机制协同的方案优化

我们这项研究的设计借鉴了去年ESMO大会上中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授团队公布的CAPability-01研究。该研究首次尝试使用表观遗传学药物——HDAC抑制剂西达本胺，联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂。其转化研究发现，在“靶免”基础上加入表观遗传学药物，确实能够改善免疫微环境，将MSS“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”，从而提升免疫治疗疗效。

基于这一方案的理论背景和前期转化研究支持，我们团队进行了进一步的考量：首先，贝伐珠单抗在肠癌后线治疗中无法医保报销；其次，小分子TKI呋喹替尼在肠癌三线及以上治疗中已被纳入医保；此外，已有研究证实靶免联合小分子TKI具有一定疗效。因此，我们希望探索在“靶免+表观遗传学药物”模式下，是否可以用呋喹替尼替代贝伐珠单抗，从而提升肠癌后线治疗的效果。

这是一项单中心、单臂、II期前瞻性研究（NCT06685276），主要纳入既往接受过二线及以上系统治疗的MSS/pMMR mCRC患者。为了更好地评估疗效，我们设立了一组真实世界对照组，采用贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂及西达本胺治疗（图1）。截至投稿时，呋喹替尼组入组了31例患者，贝伐珠单抗组入组了19例。两组患者在基线特征上（包括RAS突变状态、肝肺转移情况以及既往抗血管生成药物的使用史等）均较为均衡。

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图1 研究设计

ORR优势显现，探索性分析提示潜在获益人群

从研究的主要终点无进展生存期（PFS）来看，呋喹替尼组的整体PFS获益未显示明显优势，中位PFS为1.73个月，贝伐珠单抗组为3.50个月（图2）。但在客观缓解率（ORR）方面，呋喹替尼组表现出了一定优势，ORR达到23.08%（6/26），高于贝伐珠单抗组的5.56%（1/18）。不过在疾病控制率（DCR）上，贝伐珠单抗组数值略高，达到50%，呋喹替尼组为42.30%（图2）。目前的总生存期（OS）数据尚不成熟。

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图2 疗效数据

尽管PFS数据未达预期，但我们在探索性分析中发现一个值得注意的现象：在呋喹替尼组获益的6例应答者（Responder）中，有4例是同时伴有肝转移和肺转移的患者。在过去基于REGONIVO模式的认知中，我们通常认为肝转移患者属于免疫豁免人群，很难从靶免联合治疗中获益。但本研究数据显示，在“呋喹替尼+PD-1抑制剂+西达本胺”三药联合模式下，这部分合并肝肺转移的患者仍可达到客观缓解。为了探究其背后的机制，我们在每个治疗周期后都采集了患者的血液样本，后续将通过蛋白组学、质谱分析等手段，寻找在使用表观遗传学药物后患者血液中蛋白及其他标志物的变化，试图阐释这一现象背后的生物学机理。

关于安全性，由于方案中使用了西达本胺（组蛋白去乙酰化酶抑制剂），它会影响细胞周期，因此可能引发血液学毒性。呋喹替尼组中≥3级的不良事件主要表现为白细胞减少（9.68%）和血小板减少（12.9%）。因此，临床长期使用该方案时，建议预防性使用升血小板药物（如rhTPO或TPO-RA）以管理这一可预期的不良事件。其他如乏力、肝损伤、腹泻等不良反应发生率较低，多为1-2级，整体安全性可控。至于免疫治疗相关不良反应（irAEs），可能由于入组样本量相对较少，目前观察到的事件不多，仅有个别间质性肺炎、肾上腺皮质功能减退及皮疹病例，尚无法完全界定与免疫治疗的确切相关性，但也提示我们在今后临床实践中需关注这些不良事件。

精准筛选人群是未来方向

总体而言，目前的数据尚不支持将“呋喹替尼联合PD-1抑制剂及西达本胺”作为MSS型肠癌后线治疗的全人群推荐方案。未来必须更精准地筛选人群，相信一定有一部分特定患者能从该联合方案中获益。值得注意的是，今年ESMO年会上公布结果的STELLAR-303研究中，靶向VEGFR、MET和TAM激酶的多靶点TKI Zanzalintinib在肠癌后线取得了阳性结果，虽然相较对照组OS仅延长了1.5个月，但这确实是肠癌后线治疗中为数不多取得阳性结果的大型III期研究，可能会改变临床实践。然而，1.5个月的OS统计学获益尚不足以彻底解决肠癌后线治疗的核心困境。因此，通过这项研究，我们希望探索更多的联合方案，或者进一步筛选更能从靶免联合治疗中获益的优势人群，这也是MSS型肠癌后线治疗未来值得探索的方向和模式。

参考文献

M. Gou, L. Wu, Y. Jia, Z. Wang, G. Dai. Efficacy and safety of fruquintinib combined with PD-1 inhibitor and chidamide in MSS mCRC: A comparison with real-world bevacizumab plus anti-pd-1 and chidamide arm. 2025 ESMO Asia, 245eP.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

12月12日

陈坤

其他医院 | 耳鼻咽喉科

直面MSS型肠癌后线治疗困境，寻找破局之道