如今，ALK-TKI已经成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗用药，然而，尽管ALK-TKI为患者带来了长期无进展生存期（PFS）乃至总生存期（OS）获益，但中枢神经系统（CNS）转移仍然是导致患者预后变差的重要原因。高达40%的晚期ALK阳性NSCLC患者在诊断时即存在CNS转移，5年内发生CNS转移的比例可达70%。新一代ALK-TKI具有更好的CNS穿透性，但TKI获得性耐药仍然可能导致CNS转移的复发和进展。近期，一项发表于JTO Clin Res Rep的研究评估了接受ALK-TKI治疗期间发生CNS进展后的不同治疗策略的治疗结局，旨在为此类患者的后续治疗方案选择提供参考[1]。
研究背景
目前，对于在接受具有CNS穿透性ALK-TKI治疗期间出现CNS进展（实质进展或软脑膜进展）的患者，尚无标准的治疗策略。既往的治疗方法包括：更换其他ALK-TKI或增加当前TKI剂量；通过立体定向放射外科（SRS）或全脑放疗（WBRT）的形式进行放射治疗；联合使用或序贯使用全身性或鞘内化疗。目前，这些方法尚未在同一队列中进行过直接比较。本次研究旨在实现以下目标：明确接受CNS穿透性ALK-TKI治疗的患者发生CNS进展后的临床特征及后续治疗模式；根据后续ALK-TKI管理策略，评估CNS进展后的治疗结局。
研究方法
这项研究回顾性纳入了2013年2月至2022年2月期间在斯坦福癌症中心接受治疗的所有年龄≥18岁的ALK阳性NSCLC患者。数据截止日期为2023年6月。纳入条件为患者因转移性或复发性ALK阳性NSCLC，在任何治疗线中接受过CNS穿透性ALK-TKI的治疗，包括阿来替尼、洛拉替尼、布格替尼或恩沙替尼。患者在开始接受CNS穿透性ALK-TKI治疗后至少30天，出现CNS实质进展或软脑膜进展。研究者从这些患者的电子病历中提取患者的人口统计学资料、基线临床特征、ALK-TKI特征、CNS疾病进展特征以及后续临床医生的实践模式。
将首次在CNS穿透性TKI治疗期间出现CNS进展的时间点定义为“时间零点”（T0），根据T0时的治疗模式调整，研究者将患者分为三组：TKI调整组、TKI未调整组和TKI停用组，分别对应在T0时换用其他ALK-TKI或增加当前TKI剂量、继续使用相同类型TKI且剂量相同或降低、完全停止TKI治疗的治疗模式。根据主诊医生的判断，患者可能同时接受其他针对T0时CNS进展的治疗，包括放疗或化疗。
研究结果
队列特征与CNS进展模式
在接受CNS穿透性ALK-TKI治疗的98名患者中，36名（37%）出现CNS进展并被纳入最终分析。整个队列的平均年龄为59岁，21名患者（58%）为女性，15名患者（42%）为亚裔。
队列中，27名患者（75%）既往至少接受过一种TKI治疗，最常见的是仅接受过克唑替尼或塞瑞替尼。在T0时患者最常使用的TKI是阿来替尼（64%），大多数患者接受的是标准剂量（69%）。从开始CNS穿透性TKI治疗到T0的中位时间为11.6个月（四分位距：6.3至22.5个月）。
表1. T0的人口统计学及临床特征
应对CNS进展的治疗模式
在符合纳入标准的36名患者中，T0时的治疗模式分类如下：
TKI调整组：13名（36%），其中8名换用其他TKI，5名增加TKI剂量；
TKI未调整组：17名（47%）；
TKI停用组：6名（17%）。
除了T0时的TKI管理外，有25名患者（69%）因CNS进展在T0时接受了额外的放疗或化疗。
OS和iPFS
数据截止时，发生了19例死亡（53%）。自T0起的中位总生存期（OS）为37个月（95%CI, 10–NR），其中TKI调整组为15个月（95% CI, 4–67），TKI未调整组为65个月（95% CI, 33–NR），TKI停用组为1个月（95% CI, 1–NR, p <0.01）。
分析时，有20名患者（56%）在T0后发生了进一步的CNS进展。总体的自T0起的中位颅内无进展生存期（iPFS）为9个月（95% CI, 5–12），TKI调整组为8个月（95% CI, 4–12），TKI未调整组为15个月（95% CI, 7–17），TKI停用组为1个月（95% CI, 1–NR, p <0.01）。
阿来替尼剂量递增
在TKI调整组的14名患者中，有5名（36%）在T0后接受了阿来替尼的剂量递增。其中4名患者接受阿来替尼900mg每日两次，1名患者接受早上750mg、晚上900mg的方案。在这5名患者中，无人在T0时同时存在全身性进展，但2名仅有新的实质病灶，2名仅有软脑膜病灶（LMD），1名同时有新的实质病灶和LMD。除了阿来替尼剂量递增外，2名患者接受了SRS，1名患者接受了鞘内化疗。
这5名患者的中位随访时间为15个月，中位治疗持续时间为10个月。其中4名患者对递增剂量的阿来替尼未出现剂量限制性不良事件；1名患者出现2级疲劳，在阿来替尼剂量从900mg每日两次降至750mg每日两次后改善。自T0起，中位iPFS为8个月（90% CI, 3–NR），中位OS为15个月（90% CI, 3–NR）。2名患者在T0后分别于8.8个月和12.7个月时发生进一步的CNS进展。其余3名未发生进一步CNS进展的患者中，有1名在接受阿来替尼剂量递增治疗50个月后，至最后一次随访时仍存活且无进一步CNS进展。
研究讨论与结论
据了解，这是第一项全面描述，在CNS穿透性TKI治疗期间发生CNS进展的ALK阳性NSCLC患者，在真实世界中的治疗模式及治疗结局的研究。在这个既往重度经治、软脑膜转移进展率高和同时性全身进展率高的患者队列中，更换TKI或增加TKI剂量是一种可行的挽救性治疗策略，患者的iPFS和OS分别为8个月和15个月。对于仅有孤立性实质CNS进展而无软脑膜或颅外进展的患者，继续未调整的TKI治疗并联合放疗或化疗可能给予患者良好的治疗结局。这些发现支持在CNS穿透性TKI治疗期间发生CNS进展时，根据进展类型个体化制定TKI策略：对于更严重的进展（如软脑膜进展、同时性全身进展等），在条件允许时可通过换用TKI或增加TKI剂量进行挽救性治疗。
由于本研究是回顾性研究，因此各治疗组之间的基线临床特征、NSCLC治疗史和疾病进展模式存在关键差异。TKI调整组的患者既往治疗负担更重，更可能接受过WBRT，且经历更严重的进展，LMD发生率和同时性全身进展率更高。这些潜在的差异很可能影响了真实世界环境中临床医生的治疗决策。因此，在解释各组的OS和iPFS比较结果时应谨慎，不应将其作为支持某种治疗策略优于另一种的依据。
总之，在CNS穿透性ALK-TKI治疗期间发生CNS进展的ALK阳性NSCLC患者，如果在CNS进展时以某种形式维持CNS穿透性ALK-TKI治疗，那么对患者的iPFS和OS均较为有利。即使对于出现软脑膜进展或同时性全身疾病进展的患者同样如此。因此，对于在CNS进展时有TKI可选的患者，尤其是当NGS检测发现对后线TKI治疗仍保持敏感性的继发性ALK耐药突变时，应考虑以某种形式继续TKI治疗。具体采取何种形式（例如换用TKI治疗、维持当前治疗联合局部SRS、增加TKI剂量等）应进行个体化讨论，需综合考虑CNS进展的生物学特性、是否存在同时性全身进展以及既往治疗史等。
[1] Singhal S, et al. Central Nervous System Progression in Patients Receiving ALK-Targeted Central Nervous System-Penetrable Tyrosine Kinase Inhibitors: Treatment Patterns and Outcomes. JTO Clin Res Rep. 2025 Oct 3;6(12):100914.
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