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【2025 ASH精粹】张瑾/周峰平教授：泽布替尼联合鞘内化疗预防高危弥漫性大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发

2025年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第67届美国血液学会（ASH）年会将于2025年12月6～9日在美国奥兰多盛大举行。作为全球血液学领域顶级国际盛会之一，每年都会吸引来自世界各地的数万名专家学者前来参会，共同分享血液学领域的最新进展与突破性研究成果。在本次会议中来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院张瑾教授团队开展的泽布替尼联合鞘内化疗预防高危弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中枢神经系统复发的探索数据成功入选会议壁报展示。为使读者更深入地了解这一结果，【肿瘤资讯】特邀张瑾教授、周峰平教授对该研究进行深度解读。

研究背景

DLBCL患者一旦发生继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），其预后极差，5年总生存率（OS）仅为26.9%。针对高危人群的中枢复发预防策略目前仍存在较大争议，高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和鞘内（IT）化疗的预防效果有限，且伴随一定毒性顾虑。新一代BTK抑制剂泽布替尼已显示出潜在的中枢神经系统渗透优势及在中枢神经系统（CNS）淋巴瘤中的抗肿瘤活性。研究假设，在标准免疫化疗及鞘内化疗基础上联合应用泽布替尼，有望降低高危DLBCL患者的CNS复发风险。

研究方法

本研究纳入对象为初治DLBCL患者，年龄18–75岁，ECOG体能状态评分0–2，且至少具备1项高危特征：CNS-IPI ≥4，或结外受累病灶≥3处，或累及睾丸/肾脏/肾上腺/乳腺/子宫/骨髓/血管内/腿型皮肤DLBCL。

入组患者接受6个周期标准免疫化疗（R-CHOP方案或Pola-R-CHP方案），每21天为1周期，同时联合泽布替尼（160 mg，每日2次）及鞘内化疗（每周期第2天给予甲氨蝶呤12 mg联合地塞米松5 mg，累计不少于4次）。

研究的主要终点为2年CNS复发的累积发生率。研究的次要终点包括泽布替尼的CNS渗透性及预防效果；不同临床病理亚型及分子生物学特征对其预防作用的影响；总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）；2年无进展生存（PFS）率和2年总生存（OS）率；以及安全性和不良反应。本研究已在中国临床试验注册中心登记，注册号为 ChiCTR2300072657。

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图1.研究设计

研究结果

2022年10月1日~2025年7月1日，研究共纳入26例患者。入组患者的中位年龄为60岁（范围30–72岁），其中男性患者占65.4%（17/26）。根据国际预后指数（IPI），76.9%（20/26）的患者为中危至高危疾病。病理分型方面，多数患者为非GCB亚型（61.5%，16/26），且超过一半（57.7%，15/26）的患者为双表达淋巴瘤。分子分型显示，30.8%（8/26）的患者属于MCD亚型。

表1. 入组患者基线特征

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在20例疗效可评估的患者中，ORR为100%（20/20），CRR为95%（19/20）。亚组分析显示：非GCB亚型患者的CRR为91.7%（11/12），双表达淋巴瘤患者的CRR为100%（12/12），MCD亚型患者的CRR同样为100%（5/5）。

在中位随访17个月（范围6–31个月）时，共有2例患者出现复发，1例患者因疾病进展死亡。研究估算的2年PFS率和OS率分别为88.1%和92.9%。截至数据截点，尚未观察到CNS复发现象，2年CNS复发累积发生率为0。

值得注意的是，泽布替尼显示出良好的中枢神经系统渗透性，更正后的脑脊液（CSF）/血浆浓度比为64.9% ± 31.5%，且81.5%的样本药物浓度超过其IC50。

表2.疗效分析

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研究中最常见的不良事件（AEs）为骨髓抑制、感染和肝功能减退；≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（85%）、血小板减少（30%）和肺炎（25%）。研究中观察到的所有不良事件均可通过对症支持治疗得到控制，未见鞘内出血事件或与治疗相关的死亡。

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图2.研究的PFS结果

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图3.研究的OS结果

结论

泽布替尼联合R-CHOP方案或Pola-R-CHP方案以及鞘内化疗，在高危DLBCL患者中展现出较高的缓解率和极低的CNS复发率，且整体安全性良好。泽布替尼在脑脊液中的高渗透性进一步支持其在CNS预防中的潜在应用价值。

专家点评

张瑾

主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科执行主任
浙江大学医学院临床三系血液病教研室主任
中国初级卫生保健基金会血液病学专委会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会委员
中国抗癌协会血液学分会MDS学术委员会委员
中国女医师协会淋巴瘤专业委员会常委
中国民族医药学会血液病分会理事
浙江省医师协会血液分会副会长
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会淋巴瘤学组副组长
浙江省医师协会血液病分会MDS 学组副组长
浙江省中西医学会血液分会常委
浙江省抗癌协会浆细胞学组委员
嗜血细胞综合征中国专家联盟浙江省中心联盟委员
专家擅长：恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤的精准治疗， MDS及白血病等血液系统疾病的诊断和治疗。

周峰平

副主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液科

浙江省医师协会血液科医师分会青年委员会副主任委员

中国康复医学会血液病康复专委会青年委员

张瑾教授、周峰平教授：在临床实践中，高危DLBCL患者一旦发生继发性CNS累及，往往意味着疾病进入“不可逆转的下坡路”。因此，如何在不显著增加治疗负担的前提下，提高CNS预防的有效性，一直是一线医生非常关心、却又缺乏高质量证据回答的问题。本研究在标准免疫化疗基础上叠加具有CNS渗透能力的泽布替尼，并联合程序化鞘内化疗，从机制逻辑到临床路径都具有较强的生物学合理性和可操作性。

研究人群普遍属于高危患者，却仍取得接近100%的缓解率和令人瞩目的2年PFS/OS率，同时随访期内未见CNS复发，再结合CSF中良好的药物暴露数据，为泽布替尼用于高危DLBCL CNS预防提供了初步的临床证据支撑。当然，目前仍是样本量有限、随访时间不长的单臂探索性结果，尚需在更大规模、随机对照研究中进一步验证，但已经为未来构建“标准方案+BTKi中枢保护”的精准预防策略打开了一个非常有前景的探索方向。

参考文献

1.2025 ASH Poster 5464.
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Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. J Clin Oncol 2011;29:2766.
Tomita N, Kodama F, Kanamori H, et al. Cancer 2002; 95:576.
Narita Y, Nagane M, Mishima K, et al. Neuro Oncol (2021) 23:122-33.
Yan Zhang, Yanan Li, et al. Front Oncol. 11:760405

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