胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，晚期患者预后极差。尽管德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于HER2阳性晚期胃癌的后线治疗，但真实世界中的临床应用数据仍显不足。早期肿瘤缩小（ETS）作为反映治疗敏感性的早期指标，在多种癌症中显示出预测长期疗效的价值，但其在T-DXd治疗中的预测作用尚不明确。本研究通过回顾性队列分析，系统评估T-DXd在真实世界中的疗效与安全性，并深入探讨ETS作为预后预测指标的临床价值，为优化治疗决策提供循证依据。相关成果已于2025年发表于Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志。
研究背景
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。晚期胃癌（AGC）因无法手术切除，患者5年生存率不足5%，预后极差。系统性化疗虽能延长生存并改善生活质量，但多线治疗失败后选择有限。人表皮生长因子受体2（HER2）在约15%-20%的胃癌病例中过表达，与基因扩增密切相关。基于ToGA研究，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性AGC的一线标准方案。近期KEYNOTE-811研究证实，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕博利珠单抗可显著改善生存，确立了新的治疗金标准。
德曲妥珠单抗是一种新型HER2靶向抗体药物偶联物，由抗HER2抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷组成。其独特机制不仅通过抗体阻断HER2信号传导，还能高效递送细胞毒性药物至HER2阳性肿瘤细胞，并通过“旁观者效应”作用于邻近HER2阴性细胞。DESTINY-Gastric01Ⅱ期研究显示，T-DXd在至少接受过二线治疗的HER2阳性AGC患者中，客观缓解率（ORR）达51%，中位无进展生存期（PFS）5.6个月，中位总生存期（OS）12.5个月（HR=0.59；P=0.01），显著优于传统化疗。基于该结果，T-DXd被日本胃癌治疗指南优先推荐为三线治疗方案。
早期肿瘤缩小（ETS）通常定义为治疗开始后8±2周内靶病灶最长径总和缩小≥20%。ETS和反应深度（DpR）已在结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中被证实可预测长期疗效。在胃癌领域，ETS也被证实可预测一线铂类双药化疗和曲妥珠单抗方案的疗效。然而，T-DXd治疗中ETS的预测价值尚未阐明。鉴于T-DXd具有独特的药物机制和强大的抗肿瘤活性，明确ETS在其治疗中的预测作用对临床决策具有重要意义。
本研究旨在通过真实世界数据，评估T-DXd三线或后线治疗的疗效与安全性，并系统分析ETS对长期生存的预测价值，探索其作为早期疗效标志物的临床应用潜力。
研究方法
1. 研究设计与人群
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2018年3月至2024年5月在日本癌症研究会有明医院接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期胃癌患者。入组标准包括：①不可切除的复发/转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌；②组织学证实HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）；③既往接受过至少二线化疗，包括曲妥珠单抗；④ECOG体能状态评分0-2分。排除标准包括临床试验参与者和HER2状态不明者。研究获伦理委员会批准（IRB号：2023-GB-015），遵循赫尔辛基宣言原则。
2. 治疗方案
T-DXd每3周静脉输注一次，剂量6.4 mg/kg，直至疾病进展、毒性不可耐受或患者要求停药。对于健康状况不佳或前期治疗耐受性差的患者，经医师审慎评估后可采用减量起始。治疗期间根据不良反应严重程度实施剂量中断、减量或支持治疗，并按规定预防性使用止吐药。
3. 评估指标
基线资料包括年龄、性别、转移部位、既往手术史、HER2状态、既往治疗史等。不良事件（AE）按NCI CTCAE 5.0版评估。疗效评估采用RECIST 1.1标准：PFS定义为从首次给药至疾病进展或死亡；OS定义为从首次给药至死亡；ORR为完全缓解（CR）+部分缓解（PR）患者比例；ETS定义为治疗8±2周时靶病灶缩小≥20%；DpR为靶病灶从基线至最低点的最大变化百分比。在可测量病灶患者中评估ORR、ETS和DpR。
4. 统计分析
采用EZR软件进行统计分析。连续变量以中位数和范围表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量以频数和百分比表示，采用Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，单因素和多因素Cox比例风险模型评估预后因素。所有检验为双侧，P<0.05为统计学显著。
研究结果
1. 患者基线特征
共纳入65例患者，中位年龄66岁（范围31-82岁），男性71%。ECOG PS 0、1、2分者分别占40%、55%和5%。HER2 IHC 3+占77%，IHC 2+/ISH+占23%。71%患者接受T-DXd作为三线治疗，45%既往接受过纳武利尤单抗治疗。32%患者因前期治疗耐受性差而采用初始减量。68%存在≥2个转移器官，常见转移部位为淋巴结（66%）、腹膜（58%）和肝脏（42%）。
表1 患者基线特征
2. 总体疗效与生存
中位随访33.6个月，全组mPFS为4.5个月（95%CI 3.8~5.6），mOS为7.7个月（95%CI 5.7~9.7）。47例可测量病灶患者中，ORR为36.2%，疾病控制率（DCR）87.2%，中位缓解持续时间（mDOR）8.6个月。三线与四线及以上治疗的ORR（35.5% vs 35.7%）和DCR（87.1% vs 85.7%）相当。达CR/PR患者中位OS显著优于SD（13.8 vs 7.7个月，HR=0.25，P=0.01）和PD患者（4.6个月，HR=0.08，P＜0.01）。
3. 早期肿瘤缩小与反应深度
可测量病灶患者中，ETS达成率为38.3%（18/47）。ETS组最大肿瘤缩小中位值40.7%，显著高于非ETS组的6.3%，且ETS与DpR呈强相关。DpR≥50%患者均来自ETS组。ETS组ORR高达77.8%，DCR达100%，显著优于非ETS组（10.3%和79.3%）。
生存分析显示，ETS组mPFS显著延长至8.6个月（95%CI 5.1~20.3），而非ETS组仅4.0个月（HR=0.18，P<0.01）；ETS组mOS达10.3个月（95%CI 9.5~45.6），亦显著优于非ETS组的6.2个月（HR=0.29，P<0.01）。多因素分析中，ETS是PFS（HR=0.21，95%CI 0.09~0.49）和OS（HR=0.23，95%CI 0.10~0.52）的独立预测因子。DpR分析显示，DpR≥50%患者mOS达45.6个月，30%—50%者为9.9个月，-20%至30%者为7.7个月，而DpR<-20%者仅4.6个月，表明DpR与OS呈显著正相关（P<0.01）。
表2 47例可测量病灶患者总生存期的Cox比例风险模型分析
4. 亚组分析
HER2 IHC 3+与IHC 2+/ISH+患者的mPFS无显著差异（4.5 vs 4.1个月，P=0.65），但IHC 3+组呈现OS获益趋势（9.0 vs 5.6个月，P=0.06）。在可测量病灶中，IHC 3+组达深度缓解（DpR≥50%）比例更高（12.8% vs 0%），中位DOR更长（20.0 vs 8.6个月）。
二线治疗持续时间≥4.8个月（中位值）的患者OS显著改善（9.8 vs 6.2个月，HR=0.45，P=0.04），且为多因素分析的独立预后因素。
5. 安全性分析
98.5%患者出现任意级别AE，≥3级AE发生率为36.9%。最常见血液学毒性为中性粒细胞减少（32.3%）和贫血（9.2%），≥3级中性粒细胞减少占26.2%。非血液学毒性以恶心（96.9%）、食欲减退（41.5%）和乏力（35.4%）为主，≥3级恶心占32.3%。间质性肺病发生率为10.8%（8例），多数为1-2级。15.3%患者因AE停药。初始减量组与标准剂量组的疗效无显著差异（mOS 13.8 vs 7.2个月，HR=0.60，P=0.12），但减量组因AE停药率显著更低（4.8% vs 18.6%）。多因素分析显示初始减量是OS的独立预测因素（HR=0.31，P=0.02）。
表3 不良事件
结论
本研究通过真实世界数据证实，德曲妥珠单抗在三线或后线治疗HER2阳性晚期胃癌中具有显著疗效和可控的安全性。早期肿瘤缩小（ETS）是预测PFS和OS的强有力早期指标，ETS达成者生存获益显著，中位OS延长至10.3个月。反应深度（DpR）与OS呈正相关，深度缓解者（DpR≥50%）mOS达45.6个月，凸显T-DXd在敏感人群中的持久疗效。
二线治疗持续时间较长提示HER2表达可能恢复，有助于T-DXd起效。初始剂量减量在不降低疗效的前提下显著减少治疗中断，为耐受性差的患者提供可行选择。ETS的临床意义不仅在于预测疗效，更可通过快速缩瘤改善症状、延缓生活质量恶化，为后续治疗创造条件。未来需多中心大样本研究验证ETS的预测价值，并探索ETS与HER2动态表达、循环肿瘤DNA等生物标志物的关联。
然而，研究存在一定局限性：首先，单中心回顾性设计可能存在选择偏倚，限制了研究结果的普适性；其次，由于是回顾性研究，部分非血液学不良事件可能未被电子病历完整记录，且探索性设计限制了结果的可解释性；此外，研究仅纳入65例患者，样本量相对较小，统计学效能有限。
综上所述，早期肿瘤缩小可作为T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌的重要疗效预测指标，指导临床决策和患者管理。T-DXd应作为此类患者三线治疗的优选方案，而ETS的评估有助于早期识别获益人群，实现个体化精准治疗。
Fukuda K, Osumi H, Shimozaki K, et al. Impact of early tumor shrinkage on survival outcomes in patients with HER2-positive advanced gastric cancer treated with trastuzumab deruxtecan in third- or later-line settings. Therap Adv Gastroenterol. 2025;18:17562848251333538. Published 2025 Apr 24. doi:10.1177/17562848251333538
审批编号：CN-173231 有效期：2026/6/2
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：肿瘤资讯-Sally
苏公网安备32059002004080号
