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【一文总结】非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的生物标志物

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新一代测序（NGS）是目前应用最广泛的基因组变异检测平台，能够识别多种突变、基因融合和拷贝数变异，不同机构实验室检测平台之间存在细微差异。根据致病性，基因变异通常分为：临床意义强、临床意义可能强、临床意义不明确、良性或很可能良性。实验室通常不会报告非致病性变异。在无法获取组织样本的情况下，从游离DNA中提取循环肿瘤DNA（ctDNA），或从血液或胸腔/腹水中提取外泌体和循环肿瘤细胞（CTC），可作为一种微创诊断方法，尤其适用于晚期患者，尽管目前还没有建立血液来源ctDNA体细胞变异/突变检测的标准或指南。

靶向治疗的生物标志物

对于所有符合条件的非鳞状或未分类组织学类型的NSCLC患者，都应检测特定的分子和免疫生物标志物。NSCLC靶向治疗的生物标志物主要起预测作用，可以揭示治疗结果，而一小部分生物标志物则作为预后指标，衡量总体生存预期，但两者之间的界限并不绝对。预测性分子生物标志物是主要关注点，包括ALK、RET、ROS1和NTRK1-3重排，以及BRAF^V600E、EGFR、KRAS和ERBB2（HER2）突变、MET外显子14跳跃突变和基因扩增。尽管如此，对于特定的患者，强烈建议进行全面的分子测序以发现罕见的驱动突变，而使患者有机会参加临床试验。

免疫治疗的生物标志物

免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂[ICI]）具有挑战性的方面是选择性疗效。因此，我们的首要目标是确定对治疗有反应的患者群体。当前免疫疗法生物标志物包括与肿瘤细胞相关的生物标志物，例如组织PD-L1和可溶性PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、dMMR/MSI-H、新抗原的质量和数量、抗原呈递途径或特定基因（如TROP2）的表达等，可以通过组织活检、ctDNA进行评估。另一类是与非肿瘤细胞相关的生物标志物，例如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、循环抗原特异性T细胞、三级淋巴结构（TLS）、微生物组、循环L-精氨酸或L-丙氨酸、非癌细胞或血小板上的PD-L1表达，以及宿主因素如HLA基因类型的多样性、性别和吸烟史。

但目前被纳入临床实践的生物标志物只有组织中PD-L1的表达水平和dMMR/MSI-H。PD-L1表达随时间和空间具有一定的异质性，这种异质性受到治疗期间干扰素和不同免疫信号通路的影响。此外，使用不同的诊断平台和评估方法可能设定了不同的阳性阈值，导致识别PD-L1阳性时出现差异。尽管受到检测技术的限制（单个CTC的半衰期约为25-30min），但源自CTC和DC的PD-L1表达表现出很高的预测潜力。可溶性PD-L1作为一种独立的生物标志物，可能为相关分析提供必要的分辨率和丰富的数据，但阳性阈值需要进一步确定。由于dMMR/MSI-H在肺癌中存在明显的不一致性且发病率较低，其在NSCLC中的预测价值有限。较高的TMB可促进新抗原的产生，与ICI更好的疗效相关，然而，预测结果也存在争议。CD8+ TIL是一种被广泛研究的生物标志物，很难通过单一的高/低参数区分反应性患者，因为这些细胞被分为早期耗竭的T细胞和晚期耗竭的T细胞，只有前者与免疫疗法的有效性有相关关联。此外，DNA修复基因或致癌基因突变等生物标志物以及衍生中性粒细胞与淋巴细胞比率（dNLR）也可能为免疫疗法产生反应提供重要的见解。

目前，单一参数无法准确预测特定药物的疗效。因此，理想的生物标志物必须具备多方面和多样化的属性，以增强诊断能力。目前已开发出几种生物标志物评分系统，这些系统整合了各种因素，包括TMB、组织PD-L1表达、循环CD8+T细胞评分、ctDNA水平、HLA变异和非整倍体水平等，并利用AI模型比如Immunoscore、DIREct-On、多基因表达评分和CODEFACS系统。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

审批编号：CN-172644

过期日期：2026-2-23

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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