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【一文总结】描绘NSCLC肿瘤微环境的空间特征

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤微环境（TME）是一个复杂而动态的生态系统，由多种细胞类型和细胞外成分组成。在这种环境中，免疫细胞（例如T细胞）通常聚集在内皮细胞周围，而巨噬细胞则呈现出多种分布模式，从均匀分散到聚集。肿瘤相关的三级淋巴结构（TLS）或脉管系统发育已被证明会影响免疫疗法的疗效。然而，传统的2D免疫组织化学方法无法捕捉切片平面上方或下方的细胞，从而可能无法准确描述定义肿瘤景观的复杂细胞关系和区域异质性。因此，利用多模态空间组学技术，结合生成式人工智能（例如机器学习或深度学习）来可视化TME的异质性和空间架构，对揭示驱动肿瘤进展和治疗反应的潜在机制至关重要，尤其对与细胞空间定位密切相关的免疫疗法而言。

单个细胞的空间特征

在单个细胞内分子结构的空间分布分析中，空间基因组学（SG）和空间染色质组织（SCO）分析，例如顺序DNA FISH、RNA seqFISH、和CHi-C、捕获Hi-C、染色质免疫沉淀（ChIP）和靶向切割转座技术（Cut&Tag），能够将测序数据映射到细胞和亚细胞区室中的空间位置。这不仅有助于识别特定的基因组序列，包括拷贝数变异（CNA）和体细胞突变，而且有助于识别不连续DNA区域的空间接近性，例如拓扑结构域（TAD）的配置和DNA-染色质蛋白质相互作用。鉴于它们在肿瘤发生和发展中的关键作用，这些空间特征已被提议作为预后标志物和预测生物标志物。针对表观遗传酶和染色质重塑因子的新型药物正在进入临床试验，然而预测这些药物疗效的可靠生物标志物仍然有限；更全面的染色质构象分析有助于识别对这些新型治疗策略敏感的肿瘤。

TME内细胞空间结构的表征遵循多步骤流程，首先对有价值的组织样本（福尔马林固定、石蜡包埋或冷冻）进行广泛的连续切片，然后进行各种染色、成像、测序、质谱和放射学技术。最后，对目标细胞之间的空间排列、邻近度和关系进行索引、分组，并进行定量分析。

空间特征的测量

对于空间转录组特征，一种方法是利用基于测序的空间索引方法，例如非侵入性DNA条形码、通过ZipSeq、XYZeq和基于DNA纳米球的全基因组原位测序（Stereo-Seq），以及Slide-seq、Drop-seq和高分辨率空间转录组学（HDST）。另一种方法涉及基于成像的方法，包括荧光原位RNA测序（FISSEQ）、邻位连接原位杂交（PLISH）、条形码寡核苷酸连接到扩增的RNA上以进行多重和平行原位分析（BOLORAMIS）、条形码原位靶向测序（BaristaSeq）、单细胞分辨率组织原位杂交（SCRINSHOT）、扩展测序（ExSeq）和空间分辨转录本扩增子读出图谱（STARmap）。

描述空间蛋白质组学特征的方法包括免疫荧光和循环显微镜，例如多重免疫组织化学（mIHC）、多重免疫荧光（MxIF）、迭代漂白扩展多重性（IBEX）、多表位配体制图（MELC）、基于组织的循环免疫荧光（t-CyCIF）或MACSima成像循环染色（MICS）。其他方法还有质谱技术，例如飞行时间（TOF）质谱成像（MSI）、多离子束成像（MIBI）、高能质谱成像细胞化学、Orbitrap（类似OrbiSIMS）和NanoSIMS质谱分析。然而，捕获标志物的数量和速度与捕获的分辨率/生物尺度成反比。

人工智能技术的应用

在保持整个器官系统完整性的同时，机器学习技术（例如CODA，一种对大于1cm3的大组织体积中的组织结构进行3D可视化的方法）与基于细胞形态的实时细胞分选（COSMOS）或scGPT、EcoTyper、和Live-seq相结合，能够描绘特定组织成分之间的相互作用，例如TLS中所见的各种细胞类型、微生物和代谢物，以及蛋白质的亚细胞组织，并且还有助于追踪和定位免疫细胞之间的谱系关系以推断发育轨迹。将深度学习应用于早期NSCLC患者的空间蛋白质组学IMC数据集，可以预测复发风险高的个体，准确率超过95%，为开发更有针对性的治疗策略提供了潜力。将深度学习与其他空间组学数据集（例如放射图像）相结合，可以识别经常被忽视的细微特征，从而提高癌症检测的准确性，实现更高效、更有效的癌症治疗。

结语

通过整合多种空间或组学方法，我们正试图理解NSCLC中复杂生物系统的机制。生物分析技术的快速发展和成本的下降及人工智能的发展，加之生物学家和计算机科学家之间的通力合作，旨在推动对癌症生物学的全面理解，推动药物开发，并进一步提高NSCLC治疗的精准性。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

审批编号：CN-172643

过期日期：2026-2-23

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-JYX