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【一文总结】启动NSCLC肿瘤微环境的途径

12月03日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肿瘤微环境(TME)由恶性肿瘤细胞、各种基质细胞比如癌相关成纤维细胞(CAFs)、免疫细胞和内皮细胞以及细胞外基质(ECM)组成,这些细胞支持肿瘤的存活和进展。癌细胞与TME之间的协同作用构成了转移过程的基础。深入了解非小细胞肺癌(NSCLC)进展过程中肿瘤细胞与微环境之间复杂相互作用,有助于开发有效的抗肿瘤疗法。本文从微环境成分和与免疫细胞的作用方面阐释了NSCLC的肿瘤微环境。

CAFs

CAFs是NSCLC基质成分的主要细胞,与NSCLC患者的不良预后密切相关。TGF-β和携带大量非编码RNA(如miRNA和lncRNA)的外泌体从NSCLC肿瘤细胞分泌,并调节CAF的功能。活化的CAFs通过分泌生物活性物质来刺激癌细胞侵袭和血管生成,募集肿瘤相关巨噬细胞,抑制T细胞抗肿瘤免疫并重塑ECM,从而促进肿瘤细胞的发生和转移。CAF衍生的细胞因子(如IL-6、IL-10)可以激活癌细胞的JAK/STAT通路。此外,MAPK、PI3K/mTOR和Wnt/β-catenin信号通路也受生长因子和细胞因子刺激而被激活,这两者都促进癌细胞增殖或EMT转化。

CAFs还参与ECM结构蛋白(例如I型和IV型胶原蛋白)的合成,并分泌蛋白酶(例如MMP2和MMP9)来降解和重塑ECM,从而促进癌细胞的存活、侵袭和转移。一种潜在的机制是,TME内改变的机械刺激和能量激活了常见的机械敏感分子信号通路,包括YAP、Wnt-β-catenin和PIEZO1,以及其他致癌基因和代谢通路基因,例如ENO2、KCNG1和PFKFB3。

ECM

NSCLC 的转移级联反应总共需要三个可以在时间上重叠的阶段——播散、休眠和定植——在此期间,癌细胞会经历一系列步骤以侵入组织、在运输过程中存活、在器官中定植,重要的是逃避免疫监视。ECM是一种非细胞成分,为癌细胞提供结构。恶性肿瘤的进展和转移通常伴随ECM含量和结构的改变。ECM降解对转移级联反应的早期阶段至关重要。据报道,与ECM调控相关的基因(MMP2/3/9)的遗传多态性与肺癌的风险和生存相关。除了上述由CAFs介导的调控外,TME内的其他细胞成分也参与转移过程中ECM的重塑。癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)通过分泌细胞因子和改变蛋白酶表达来促进ECM的降解。对原发性肺癌和转移性肺癌中ECM蛋白质组成的定量蛋白质组学分析显示,与转移过程相关的肿瘤ECM特异性特征(例如纤连蛋白和腱糖蛋白-C)显著积累。TNC、S100A10和S100A11在预测患者生存方面表现出潜力,未来可能作为诊断生物标志物和治疗靶点。

免疫细胞

癌细胞必须发展出免疫逃逸机制,从而逃避肿瘤微环境免疫细胞的监视。作为对抗癌细胞的主要杀手,细胞毒性CD8+T淋巴细胞的存在与NSCLC患者更好的预后相关。抗原呈递机制(例如MHC-I)的缺失或下调,以及免疫抑制因子(例如TGF-β、IL-6、IL-10、IDO和PD-L1)的分泌和表达,通常被认为是转移性癌细胞逃避T细胞识别和杀伤或损害T细胞活化和增殖的机制。

TAM、树突状细胞(DC)和髓系抑制细胞(MDSC)是TME中的经典先天免疫细胞。TAM具有高度动态性,它的极化可诱导抗肿瘤M1和促肿瘤M2之间的切换。M1 TAM可以通过分泌细胞因子(例如TNF-α、IL-6和IFN-γ)或诱导ROS和NO的产生直接杀死肿瘤细胞。癌组织中高表达的IL-17和PGE2参与TAM的募集和分化,从而在NSCLC中形成以M2巨噬细胞为主导的免疫抑制性TME。M2 TAM分泌一系列生长因子和趋化因子,以不同方式促进癌细胞的转移。它们能够高水平表达组织蛋白酶K、COX-2、MMP-9、PDGF-B、VEGFA和HGF,这些因子参与ECM重塑,促进血管生成,并影响癌细胞的EMT转化。总之,TAM、肿瘤细胞以及TME内的其他成分(例如单核细胞、中性粒细胞、NK细胞和其他先天淋巴细胞)之间的相互作用,为播散性肿瘤细胞在异质组织中的持续存在提供了有利的微环境,最终促进了NSCLC的侵袭和转移。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

审批编号:CN-172640

过期日期:2026-2-23

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责任编辑:肿瘤资讯- Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-JYX
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