首页 > 文章详情

【一文总结】非小细胞肺癌中非突变表观遗传的重编码

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）领域有关表观遗传学的研究进展提高了我们的认识，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，遗传学的改变可以驱动肿瘤的发展、进展和侵袭，并影响对药物治疗的应答。本文从DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（ncRNA）、癌细胞增殖四个方面总结了表观遗传学改变可能对肿瘤发生或诊疗的影响。

DNA甲基化

DNA甲基化是指甲基转移到胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸中胞嘧啶的5′位上，这种甲基化常见于高丰度区域，称为CpG岛。DNA甲基化失调，包括高甲基化和低甲基化，对转录调控等有重大影响。研究表明，尤其在基因特异性启动子中，整体DNA低甲基化或局部高甲基化，似乎与肿瘤进展密切相关。一般来说，整体基因组低甲基化是癌症的标志之一，它会诱导原癌基因的激活、印记的丢失和基因组的不稳定性。有关DNA甲基化状态的高分辨率图谱表明，广泛的DNA低甲基化特异性地发生在重复序列中，有研究者分析了1230例NSCLC患者肿瘤组织样本的EGLN DNA甲基化数据，结果表明，EGLN2-HIF（缺氧诱导因子）1a的DNA甲基化影响NSCLC的预后。SORT1表观遗传异常，DNA甲基化水平与患者的生存相关。此外，NSCLC中特异性甲基化基因比如RASSF1A、SHOX2、APC和p16（INK4a）也已被发现，或可作为诊断标志物。

组蛋白修饰

组蛋白比如H2A、H2B、H3、H4，是形成八聚体的蛋白质，在真核细胞中基因组DNA被包裹在周围。组蛋白有乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，以及罕见的ADP核糖基化、酰化和SUMO化等类型的修饰。其中组蛋白的乙酰化和甲基化被较为广泛的研究，它们通过改变染色质的结构特性，调节各种致癌基因和肿瘤抑制基因的转录激活或抑制，在肺癌发展中发挥重要作用。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）催化核心组蛋白乙酰基的去除，而核心组蛋白在癌症中通常过表达。近年来，HDAC抑制剂已被开发用于拮抗包括NSCLC在内等多种瘤种中整体组蛋白乙酰化的降低。HDAC3抑制剂与曲美替尼联合应用已在基因工程小鼠NSCLC模型中显示出治疗获益。YEATS2的YEATS结构域可直接与组蛋白H3K27乙酰化结合，并调控NSCLC肿瘤发生所必需的转录程序。此外，SIRT6的乙酰化会破坏与FOXA2的相互作用，从而促进ZEB2的表达和NSCLC的肿瘤进展。组蛋白甲基化异常也被发现与肿瘤发生密切相关。EZH2诱导染色质凝聚，从而抑制肿瘤抑制基因的转录。使用TCGA和cBioportal数据库进行的生物信息学分析发现，肺癌中H3K27甲基转移酶EZH2显著上调，而H3K27去甲基化酶KDM6B显著下调。此外，在肺癌患者中也检测到其他甲基转移酶和去甲基化酶的拷贝数变异和错义突变，例如PRDM9、SETD1A、SMYD3、KDM5A和KDM5B。综上，表观遗传学改变会影响NSCLC的关键分子，并在肿瘤发生发展中发挥重要作用。因此，表观遗传学相关特征可以作为NSCLC的诊断和预后预测指标，或治疗靶点。

非编码RNA（ncRNA）

最近的研究改变了我们对ncRNA的传统认识。微小RNA（miRNA）、长ncRNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），从转录产物转变为功能性RNA，通过调节基因表达和信号转导，积极调节各种细胞过程，如上皮-间质转化和癌症转移。据报道，miR-196b-5p通过下调TSPAN12和GATA6，miR-142-3p通过抑制HMGB1激活PI3K/Akt/mTOR通路，可驱动NSCLC的进展。同时，也有证据表明，circRNA也可能对多种在细胞稳态中发挥重要作用的转录本产生影响，因此可作为NSCLC的预测生物标志物或治疗靶点。然而，致癌lncRNA的功能具有二元性，既可能表现为促癌作用，如LINC00673、LINC00173和lncRNA-ATB，也可能表现为抑癌作用。因此，这种表观遗传状态的动态变化可促进对抗癌药物的快速或进化反应，从而导致患者产生耐药性。

癌细胞增殖

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）或其他高分辨率多组学技术，绘制NSCLC内细胞类型特异性转录组图谱的研究表明，不同患者的肿瘤在细胞组成、染色体结构、发育轨迹、细胞间信号网络等方面表现出广泛的异质性。Han等人通过scRNA-seq和高分辨率空间转录组学研究了来自16个早期肺腺癌和47个配对正常肺样本的246,102个单个上皮细胞。研究发现KRT8高表达和驱动KRAS突变的细胞参与了烟草致癌物暴露后肺癌的进一步发展。NSCLC的scRNA-seq显示不良预后与表达IL-1R2的一部分调节性T细胞高度相关。然而，特定细胞类型（或细胞状态）的基因变异标志物几乎并非仅限于该细胞。它们也表达于其他细胞类型/状态，尽管表达水平较低。因此，当单独应用这些2D反卷积方法时，也无法预测清晰的异质性。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

审批编号：CN-172638

过期日期：2026-2-23

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-JYX