神经母细胞瘤（NB）素有“儿童肿瘤之王”之称，初治高危及复发/难治性NB的治疗长期以来是儿童肿瘤领域的重大挑战。抗GD2抗体达妥昔单抗β（凯泽百®）的问世为这一困局带来了革命性突破，显著改善了患儿的生存结局。2020年11月，中国首例接受达妥昔单抗β治疗的高危NB患儿，开始在海南博鳌乐城“先行先试”用药。2021年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准达妥昔单抗β（凯泽百®）用于初治高危和复发/难治性NB患儿，成为国内首款获批用于治疗NB的抗GD2单抗免疫疗法。值此第五届百济神经母细胞瘤未来峰会即将隆重召开之际，【肿瘤资讯】特邀专访了上海交通大学医学院附属新华医院袁晓军教授。作为国内首位开具达妥昔单抗β处方的专家、《GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识》（2021版）执笔人，袁晓军教授围绕NB的诊疗现状、达妥昔单抗β临床应用实践及专家共识未来更新方向展开深入分享。
上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科主任
国际神经母细胞瘤研究协会(ANR)指导委员会委员
国家卫生健康委儿童实体肿瘤专家委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会儿童肿瘤整合康复专委会副主委
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
中国罕见病联盟神经纤维瘤病专业委员会副主委
上海医学会儿科学分会小儿血液学组组长
上海抗癌协会儿童肿瘤专委会副主委
主要从事儿童实体肿瘤的化疗、免疫治疗及造血干细胞移植
执笔撰写CCCG肝母细胞瘤2009方案、2016方案和中国抗癌协会CACA-肝母指南
异质性疾病谱系下的精准分层，构建风险分层导向的精准治疗体系
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Q1.袁教授，NB素有“儿童肿瘤之王”之称，特别是高危和复发/难治性NB的治疗一直是临床面临的重大挑战。首先能否请您为我们简要介绍一下这一疾病，以及目前的诊疗现状？
袁晓军教授：NB是一种起源于未分化交感神经节细胞的恶性肿瘤。由于这些细胞属于周围神经系统的组成部分，肿瘤可出现在体内任何存在交感神经组织的部位。
NB具有三大鲜明特征。首先，在发病年龄方面，90%的NB发生于5岁以下儿童，尤其集中于1~2岁幼儿，中位发病年龄为17~18个月，是婴幼儿期最常见的颅外恶性实体肿瘤。其次，就原发部位而言，最常见于腹部肾上腺，其次为腹腔交感神经链、胸腔、盆腔和颈部。NB最为显著的特征是高度异质性，这意味着不同患儿的肿瘤生物学行为存在极大差异。临床上既可见到部分低危患儿，尤其是MS期患儿，其肿瘤可自发消退或成熟分化为良性节细胞神经瘤，几乎无需治疗；另一方面，大部分高危患儿的肿瘤极具侵袭性，容易发生早期转移（常见于骨骼、骨髓、远处淋巴结、肝脏等部位），对常规治疗不敏感，极易复发。
NB的诊断和治疗是一个高度复杂和分层化的过程，其核心理念是“风险分层，精准治疗”。在诊断与分期方面，诊断方法包括三个层面：
第一是影像学检查，包括传统影像学检查手段如B超、CT、MRI，用于定位原发肿瘤及评估其与周围组织的关系，为外科手术提供信息；功能影像学检查中，MIBG扫描对NB具有高度特异性，是检测转移灶（尤其是骨转移）的金标准。此外，PET-CT、MFBG、DOPADOTANOC等不同示踪剂的检查各有其优缺点，对NB的诊断、疗效评估及治疗方案调整，发挥着重要作用。需要强调的是，对NB的疾病状态评估必须在初始治疗前完成，否则将影响危险度分组。
第二是实验室检查，包括检测尿液中儿茶酚胺代谢产物（VMA/HVA）和血清NSE，这是重要的辅助诊断手段，对疾病复发预测有一定意义，但作用有限。
第三是病理学诊断，这是初发NB诊断的金标准，通过手术或骨髓穿刺获取组织进行组织病理学确认，对残留病灶性质判定也具有重要价值。骨髓穿刺或活检是判断骨髓是否受累的必要检查。
NB的风险分层是决定治疗方案的关键。根据国际神经母细胞瘤风险分组系统，综合考虑以下因素：第一是INSS（国际神经母细胞瘤分期系统），根据肿瘤侵犯范围分为L1、L2、M、MS期；第二是年龄，以18个月为重要分界线，18个月以下患儿的预后相对较好；第三是肿瘤生物学特征，包括具有独立预后意义的MYCN基因扩增（意味着肿瘤生长快、预后极差），染色体畸变（如1p缺失、11q缺失等），以及染色体倍性，通常高二倍体患儿的预后较好，二倍体患儿的预后较差。根据上述因素，患儿被分为低危、中危和高危三大组。
NB的治疗严格遵循危险分层原则。低危组采用观察等待或手术治疗为主的策略，多数患儿仅通过手术切除即可治愈，部分有自愈倾向的婴儿只需密切观察，因此低危NB患儿的预后极好，5年生存率超过95%。中危组采用手术切除联合中等强度化疗的策略，化疗的目的是缩小肿瘤便于手术或清除微小残留病灶，5年生存率可达80%~90%。高危组是当前临床面临的重大挑战，采用强化的多模式多学科综合治疗，但复发率依然很高。高危组治疗分为几个阶段：
（1）诱导治疗阶段通过强力化疗最大限度杀灭肿瘤细胞，缩小原发灶和转移灶，有效率在50%~60%；化疗后进行原发部位手术切除，目标是尽可能完整切除原发肿瘤。
（2）巩固治疗阶段是高危NB治疗的核心环节，包括大剂量化疗联合自体干细胞移植，使用超常规剂量化疗药物彻底清除残留肿瘤细胞，但这种剂量会摧毁骨髓，因此需要通过事先采集患儿外周血干细胞在化疗后回输，以便重建造血功能，可将高危患儿的长期无事件生存率提高10%~15%；其次对原发肿瘤部位或持续存在的阳性转移灶进行局部放疗，清除化疗和手术后可能残留的顽固肿瘤细胞。
（3）维持（巩固后）治疗阶段：免疫治疗已成为近十年来高危NB治疗的里程碑式突破，国内外文献显示，抗GD2免疫治疗可使高危NB患儿的长期生存率提高15%~20%。另一种维持治疗手段是13-顺式维甲酸，可促进残留肿瘤细胞分化为良性细胞，降低复发风险。但目前数据显示抗GD2单抗出现后，其改善高危NB的作用可能在下降。
复发/难治性NB是临床挑战的顶峰。这些患儿对初始化疗无效（难治）或治疗后复发，对传统化疗效果甚微。目前探索方向包括：（1）新型化疗药物或传统化疗药物的新组合，如常用的IT方案（伊立替康+替莫唑胺）、TT方案（替莫唑胺+拓扑替康）等；（2）靶向治疗，8%~10%的NB患儿存在ALK基因突变，可使用ALK抑制剂等靶向药；（3）放射性核素治疗，如¹³¹I-MIBG治疗，利用放射性碘标记的MIBG精准被肿瘤细胞摄取，从内部进行照射，对复发/难治性NB患儿是一种重要的姑息治疗手段；（4）细胞免疫治疗，如针对GD2或其他靶点的CAR-T疗法，目前处于临床试验阶段，展现出一定潜力，但仍面临NB肿瘤微环境抑制等挑战。
NB的未来研究方向将更加聚焦于以下方面：（1）开发更有效的靶向药物和联合疗法；（2）优化免疫治疗策略，如双特异性抗体、新一代CAR-T疗法等；（3）基于基因测序的个体化精准医疗；（4）关注和改善幸存患儿的长期生活质量，减少治疗的远期副作用。
总之，NB是一种谱系广泛的疾病，其诊疗体现了现代儿科肿瘤学的精髓：对低危患儿避免过度治疗，对高危患儿则集结所有尖端武器发起最强攻击。虽然“儿童癌王”的称号依然沉重，但希望之光正在不断被点亮。
先行者的探索与坚守：从“无药可用”到“扭转战局”， 抗GD2单抗达妥昔单抗β的中国实践启示
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Q2.依托海南博鳌乐城先行区的“先行先试”政策，您开出了国内使用抗 GD2 抗体达妥昔单抗β治疗儿童 NB 的首张处方，见证了达妥昔单抗β在中国的临床应用历程。您的团队发表的 37 例 NB 患儿临床研究为该药物在中国的应用提供了重要数据支撑。能否请您分享一些印象深刻的病例以及您在临床实践中的感受？
袁晓军教授：这确实是我职业生涯中一段珍贵且意义非凡的经历。能够作为先行者，在海南博鳌乐城这片“医疗试验田”上，为国内NB患儿开出首张达妥昔单抗β的处方，并见证其从无到有，到如今惠及更多中国患儿，期间的感触深刻。
我们团队发表的37例NB患儿的临床研究，每个数字背后都是一个与病魔勇敢搏斗的家庭。分享几个让我印象深刻的病例和感受：
病例一：欣欣（化名）——“从绝望到新生”
第一例患儿欣欣，2018年因腹痛、5岁时被确诊为高危NB，由于巨大腹部肿块伴多发远处淋巴结转移无法手术。明确诊断后先接受4个疗程诱导化疗，之后手术切除大部分肿块，术后化疗6个疗程加局部放疗。但肿瘤评估显示疾病进展，我们为其调整为二线化疗方案，再次化疗10个疗程。本以为看到曙光，但通过PET-CT评估，沮丧地发现其体内仍存在低活性多发淋巴结病灶及远处骨转移病灶。此时临床上能应用的仅剩13-顺式维甲酸维持治疗，但我们知道这根本不足以阻止疾病复发，传统治疗手段已捉襟见肘。
当时正好迎来转机，达妥昔单抗β刚获批在海南博鳌乐城医疗先行区应用。我们将这一信息告知欣欣的父母，在充分沟通达妥昔单抗β的作用机制、潜在不良反应和应用流程后，其家人毅然决定尝试。时至今日我仍清晰地记得，欣欣是第一个在中国本土接受GD2抗体达妥昔单抗β治疗的高危NB患儿。在第一个疗程输注时，整个医疗团队严阵以待。果然，欣欣出现了典型的剧烈疼痛，这是GD2抗体激活免疫系统攻击肿瘤时常见的副作用。我们医护团队彻夜守护，通过精准的疼痛管理方案帮助患儿度过了最难熬的阶段。令人欣慰的是，使用GD2抗体达妥昔单抗β几个疗程治疗后，影像学检查显示顽固的转移病灶得到显著控制。2021年10月欣欣完成标准的5个疗程GD2单抗免疫治疗。这个病例让我深刻感受到，对于高危、复发/难治性NB患儿，GD2单抗不是简单的锦上添花，而是真正的雪中送炭，是能扭转战局、为患儿带来生机的关键武器。目前欣欣已无病生存7年，处于随访中，已恢复学校生活。我们倍感欣慰，因为所有的努力和艰辛都是值得的。
病例二：乐乐（化名）——耐受性与长期管理的胜利
第二例患儿乐乐，确诊时已是15岁男孩，同样被诊断为高危NB。他顺利完成诱导治疗、巩固治疗后，肿瘤评估显示获得完全缓解（CR），之后进入达妥昔单抗β免疫治疗阶段，进一步清除可能残留的病灶。完成5周期GD2抗体达妥昔单抗β免疫治疗后，PET-CT显示胰头附近存在小的软组织病灶。多学科团队仔细核实后发现这是残留病灶，外科团队再次实施手术切除，术后给予2疗程化疗。目前乐乐已成为上海交大的一名大学生。这个病例让我体会到，年长NB患儿的治疗存在诸多挑战，如化疗耐受性较差、毒副作用的管理、心理疏导等，与小年龄NB患儿存在很大差异。所以新药的应用绝不仅仅是开出处方那么简单，背后需要高度专业、经验丰富的多学科团队作为支撑，能够预见并处理各种复杂的急性不良反应。看到乐乐最终顺利完成所有疗程并回归正常学校生活，我们深刻感受到作为守护者的成就感。
经历这些临床实践后，我的核心感受体现在几个方面：
第一，从“无药可用”到“有药可医”的时代跨越。在达妥昔单抗β问世前，对高危NB患儿，完成移植和放疗后，临床能用的维持治疗手段非常有限。13-顺式维甲酸作用相对温和，数据显示40%~50%的患儿仍会复发。GD2抗体达妥昔单抗β的出现，真正意义上填补了高危NB患儿巩固治疗后关键免疫治疗环节的空白，将中国NB治疗水平与国际标准接轨，这是革命性的进步。
第二，“先行先试”政策的生命时速。海南博鳌乐成医疗先行先试政策为罕见病和肿瘤患儿打开了希望之窗，让中国医生和患儿能几乎同步于国际用上全球最新药物。我们开具的达妥昔单抗β首张处方不仅是一种医疗行为，更是标志性事件，证明了这种创新通道的可行性和巨大价值，为后续药物正式进入中国市场积累了宝贵的真实世界数据，加速了临床急需药物的审批进程。
第三，对医疗团队提出更高要求。使用此类前沿免疫治疗药物，医疗团队必须从化疗思维转向免疫管理思维。其副作用谱与传统化疗完全不同，要求医护团队精通疼痛管理、过敏反应处理、水肿与毛细血管渗漏调控等。我们为此建立了标准化的预处理和监护流程，确保每个接受GD2抗体达妥昔单抗β治疗的患儿的安全性和耐受性。这是一个不断学习、不断优化的过程。
第四，希望与挑战并存。尽管达妥昔单抗β极大改善了高危、复发/难治性NB患儿的预后，但我们必须清醒地认识到，并非所有患儿都能产生理想的应答，部分患儿仍面临复发。这也鞭策我们继续前行，探索如何将免疫治疗与靶向治疗、细胞治疗等先进手段更好地结合，去攻克剩下的难关。
总的来说，这段在海南博鳌乐城先行先试的医疗经历，让我深切感受到医学进步是实实在在、可以触摸的，体现在患儿复查时指标稳定的报告单上，体现在家长眼中重新燃起的光亮里。作为医生，我们能亲手将这些全球最新科研成果转化为挽救患儿生命的利器，是莫大的荣幸和责任。这条路还很长，但每向前一步，都意味着更多家庭能够留住生命的希望。
5年中国实践驱动共识演进：优化核心治疗方案、拓展应用场景和人群、探索联合治疗新范式
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Q3：您作为执笔人发表了《GD2 抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识》2021 版，为达妥昔单抗β在中国临床使用初期的规范用药提供了重要指导。随着这五年来用药经验的积累和治疗方案的不断更新完善，对于下一版专家共识的更新，您有哪些期待和建议？
袁晓军教授：这是一个非常前沿且关键的问题。作为2021版《GD2 抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识》的执笔人，我深感荣幸，同时清醒地认识到随着临床实践的深入和证据积累，专家共识更新至关重要。2021版共识在GD2抗体达妥昔单抗β上市初期，如同为在迷雾中航行的医生提供了一张基础航海图，确保了达妥昔单抗β用药的安全与规范。5年过去，我们积累了丰富的“航海日志”，对这片海域有了更深刻的理解。对于下一版专家共识更新，我满怀期待，认为应从以下几方面进行深化、细化、拓展和提升。
一是深化，基于循证依据优化核心治疗方案。
（1）精准的剂量与疗程调整。上一版专家共识主要参照欧洲SIOPEN和美国COG国际方案的数据，现在我们拥有了相当数量的中国患儿使用达妥昔单抗β的真实世界数据。下一版专家共识应更细致探讨：如何更个体化地平衡疗效、毒性与承受能力。在基于体表面积或体重精细化给药基础上，考虑中国患儿家庭的实际支付能力，希望达妥昔单抗β惠及更多高危、复发/难治性NB患儿；随着达妥昔单抗β应用的增多，很多医生和家长都会提出合理的GD2单抗疗程是多少的问题。按2021版专家共识推荐意见，GD2抗体达妥昔单抗β应用5个疗程，这些患儿完成初始5个疗程免疫治疗后是否需要以及如何进行维持或延长治疗，这对极高危人群可能意义重大，希望未来在这方面给予提示或建议。
（2）不良反应管理的“中国经验”。2021版专家共识列出了达妥昔单抗β常见不良反应，现在可根据中国实际经验提出更具操作性的中国方案。①在疼痛管理上，形成更优化、阶梯式的镇痛方案，特别是针对中国儿童不同年龄段的疼痛评估和药物选择，在既往临床实践中我们发现中国NB患儿对达妥昔单抗β耐受性非常好；②在毛细血管渗漏综合征管理方面，总结出一套从早期识别、预警到液体管理、药物干预的完整流程；③对其他免疫治疗相关不良反应，如罕见的神经毒性、眼部症状等，需要给予更明确的诊断和处理路径。
二是细化，拓展达妥昔单抗β的应用场景与人群。
（1）GD2免疫治疗的介入时机。在介入时机方面，目前达妥昔单抗β主要用于移植和放疗等巩固治疗阶段之后的维持治疗，但随着循证证据增多，共识应探讨其在移植前或与化疗联合应用于特定难治性NB患儿的可能性。美国2024版和2025版NCCN 指南已明确提出，在巩固治疗阶段可提前桥接化疗+免疫治疗，甚至在诱导化疗阶段就可前移GD2免疫治疗。目前在St.Jude等一些国际医疗中心的初步研究结果提示，提前加入GD2治疗将提高诱导化疗结束时患儿的CR率，这将改善患儿的预后。当然还需累积更多数据支持，中国国内尚未开展这方面规范的前瞻性多中心临床研究。在GD2免疫治疗后延方面，对复发/难治性NB应用GD2抗体的地位需要明确，如何将GD2抗体达妥昔单抗β与化疗、靶向药物或MIBG治疗等方案进行排序和组合，这是临床医生面临的现实问题。
（2）特殊人群的用药指导。新一版指南/共识要关注小婴儿，即小于18个月婴儿的用药剂量、副作用等管理的独特性，需要单独阐述。另外对伴有脏器功能不全的患儿，如伴有严重肝功能或肾功能损害的患儿，如何调整用药，需要基于药代动力学数据和临床经验给出建议。
三是拓展，探索联合治疗新范式。这是下一版共识最令人兴奋的部分，将从“单药应用指南”升级为“联合治疗战略导引”。
（1）达妥昔单抗β与化疗的协同。目前已有临床数据显示，达妥昔单抗β与低剂量化疗药物，如IT方案、GT方案联用，对复发/难治性NB患儿显示出卓越疗效，在国内包括我们中心也积累了这方面的经验。新一版共识应重点纳入并推荐这种联合治疗模式，明确其适用人群、使用时机及具体推荐方案。
（2）达妥昔单抗β与靶向药物的联用。达妥昔单抗β可与ALK抑制剂等靶向药物联合应用，既有坚实理论基础，共识应展望免疫+靶向治疗模式，为未来设计临床研究和临床实践提供框架。
（3）当然，达妥昔单抗β还可与其他免疫疗法联合，但还在探索阶段，共识可探讨达妥昔单抗β与CAR-T、疫苗、免疫检查点抑制剂等联合应用的潜力和挑战，引导国内研究方向。
四是提升，关注长期生存与药物可及性。
（1）长期随访和远期效应。关注接受GD2抗体治疗的NB幸存者的长期生活质量，包括对内分泌、生长发育、神经认知功能的潜在影响。
（2）其次是药物可及性和治疗路径优化。我们期待不久的将来抗GD2抗体可进入国家医保，惠及更多NB患儿。新一版共识应思考如何在基层医院或非顶尖儿童医疗中心安全、规范地推广该疗法，建立标准化的转诊和协作流程。
总而言之，我对下一版专家共识的期待是：①它不应仅是一份简单的“用药说明书”，而应升级为一套动态的、精细化的、面向多场景的临床决策支持系统。它需要充分吸纳过去5年中国医生的智慧和临床数据，回答临床实践中遇到的真实问题，并勇敢展望未来联合治疗的新方向。②在共识更新过程中，其实它本身就是对中国NB诊疗水平的一次全面梳理和提升。我们的目标始终如一，就是希望让这份共识成为每一位奋战在临床一线的儿童肿瘤医生手中最得力的工具，最终让更多中国NB患儿能够战胜“儿童肿瘤之王”，拥有健康、长久的未来。
令人期待的是，第五届百济神经母细胞瘤未来峰会即将召开。相信它不仅是一次学术盛会，更是推动我国NB诊疗事业迈向新台阶的重要契机。通过峰会的交流与碰撞，必将凝聚更广泛的共识，激发更多创新的火花，为守护更多NB患儿的生命健康贡献智慧与力量。
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