时间飞逝，转眼来到了2025年的最后一个月份，随着年龄的增长，逐渐发现自己越发希望时间过得更慢一些，因为还有太多的事情等待我们去努力，去完成！让我们一起抓紧2025年最后31天，不把遗憾留给2026！
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2025.10.26-2025.11.25的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文论文，共38篇，其中中国学者发表论文17篇（包括宝岛台湾3篇）。本月选择8篇论文进行解读，首先强烈祝贺中山大学肿瘤防治中心胃外科邱海波教授团队奥雷巴替尼治疗SDH缺陷型GIST的I期研究发表在Signal Transduct Target Ther，这是迄今为止中国学者发表的最高影响因子的研究，而且还是IIT研究，祝贺海波！同时祝贺复旦大学中山医院沈坤堂教授团队在Caner Research发表伊马替尼耐药机制研究！本期也是首次中国学者研究占据全部GIST重量级版面，相信中国研究终有一天会全面引领世界！此外，2025年国际CTOS会议11月在美国举行，其中报告了多项对GIST具有影响重大的研究数据，由于时间有限，CTOS会议内容安排在下期进行分享，邀请研学社多位同事进行重磅点评！
本期文献月评检索与标题首页排版编辑得到再鼎医学GI团队协助完成，并感谢范雯霏女士文字排版与刘丹博士的校审。
GIST 重量级
1. 奥雷巴替尼，一种调节脂质代谢的多靶点激酶抑制剂，在晚期琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤中的应用：一项 1b 期研究及转化研究⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️
Olverembatinib, a multikinase inhibitor that modulates lipidmetabolism, in advanced succinate dehydrogenase-de cient gastrointestinal stromal tumors: a phase 1b study and translational research
【摘要】:
琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）通常对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼的靶向治疗耐受，而对于晚期 SDH 缺陷型 GIST 尚无标准治疗方案。SDH 突变在 GIST 中的精确致癌机制尚未阐明。奥雷巴替尼（Olverembatinib）是一种新型多靶点激酶抑制剂，在治疗伊马替尼耐药的 GIST 中显示出有前景的疗效。我们开展了一项 1 期研究（NCT03594422），评估奥雷巴替尼在 66 名不可切除/转移性 GIST 或其他实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，其中包括 26 例 TKI 失败的 SDH 缺陷型 GIST。据我们所知，这是迄今为止针对该罕见 GIST 亚型的最大型前瞻性临床试验。中位随访时间为 14.5（0.9–57.5）个月。奥雷巴替尼耐受性良好；治疗相关不良事件（≥20%）包括肝转氨酶升高、白细胞和中性粒细胞升高、贫血以及发热。对于 SDH 缺陷型 GIST，26 例可评估患者中有 6 例出现确认的部分缓解（客观缓解率 23.1%；95% CI，9–43.7）；另有 16 例（61.5%）在治疗前 6 个月内未出现疾病进展。因此临床获益率达 84.6%（95% CI，65.1–95.6），中位无进展生存期为 25.7 个月（95% CI，12.9–未达到）。作为可能的作用机制，转化研究显示，在 SDH 缺陷型 GIST 患者中存在显著的脂质富集，并伴随脂质摄取相关基因和蛋白的过表达，包括 CD36、脂肪酸结合蛋白、脂肪酸转运蛋白以及脂质代谢物；奥雷巴替尼可抑制 GIST 细胞中的脂质摄取和 CD36 表达。奥雷巴替尼还通过抑制与缺氧、血管生成、增殖和存活相关的促肿瘤信号通路，发挥抗肿瘤作用。
中山大学肿瘤医院胃肠外科
邱海波主任医师
【简评】：
这是一个故事讲了很多次：在医院国家重点实验室汇报的会议上，有一位教授介绍自己的新药奥雷巴替尼（HQP1351）在耐药后的白血病疗效很好，会后笔者就立刻找到这位教授想尝试在伊马替尼耐药的间质瘤尝试。一拍即合，无论是细胞学还是动物试验结果都提示果然在间质瘤效果很好，于是申请了国家注册1期临床研究，入组30位多线治疗后耐药无药可用的病人，遗憾的是大部分病人效果都不好，很快进展。然而，有一天晚上笔者在电脑前逐一分析这些病例的时候发现，有3位病人治疗了2年多都没进展，都有一个共同的特征：年轻。于是我们立刻开展了SDH的检测，才发现全部都是SDH缺乏型的GIST，才转向去入组SDH缺乏型GIST的病人，最后才有了1期研究的数据在2024年ASCO口头汇报。但这又出现了一个新的问题：原本我们是以为HQP1351对KIT产生继发突变的病人有效，实际上并无效果，误打误撞发现对SDH缺乏型有效这个临床现象，具体机制是什么我们并不知道。所以又做了实验室的探索发现其抑制多条肿瘤生长信号通路有关，且和脂代谢密切相关，这部分内容又在同年的ESMO会议上口头汇报过。我们把1期临床研究结果以及机制部分的研究，一起汇总最终发表在了STTT杂志上。
间质瘤作为一个罕见病，SDH缺陷型作为其罕见亚型，无论是临床研究入组还是实验室的探索工作，实际上都非常艰难，还好有了全国这么多中心专家的鼎力支持，以及开头提到那位教授—杨大俊教授以及他创办的亚盛医药的全力推进，在经济大环境不佳的情况下，仍不遗余力的支持罕见病的研究，感谢大家为这个研究、为这个群体的病人做出的贡献。
这个故事还在持续，目前全国多中心的3期注册临床研究正在开展，期待有好的结果。
2. 癌症相关成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进GIST伊马替尼耐药⭐️⭐️⭐️⭐️
Cancer-Associated Fibroblasts Promote Imatinib Resistance in Gastrointestinal Stromal Tumors through PGK1-Mediated Metabolic Reprogramming
【摘要】：
GISTs是胃肠道最常见的肉瘤，主要由能激活下游信号传导通路（包括PI3K/AKT/mTOR）的c-KIT或PDGFRA突变驱动。其一线药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼初始治疗有效，但约50%的患者在治疗20个月内出现耐药。二三线TKIs，如舒尼替尼和瑞戈非尼，患者获益有限，因此亟需剖析耐药机制。以前的研究主要聚焦在耐药驱动基因上，忽略了肿瘤微环境（TME）的作用。该研究我们明确了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在驱动伊马替尼耐药中的作用。发现CAFs分泌的TGF-β1会放大CCN2/RACK1信号，CCN2/Rackl轴激活PI3K/AKT信号，诱导PGK1的磷酸化和线粒体翻译，促进代谢重编程以维持肿瘤存活和耐药。共培养模型和单细胞RNA测序揭示出CAF存在不同亚型，并表明CAF分泌的TGF-β1能增强糖酵解并抑制三羧酸(TCA)循环，助力GIST进展和继发耐药。相反，GIST细胞分泌的CCN2促进CAFs中TGF-β1的产生。这些发现揭示了与CAF介导的代谢重编程有关的TGF-β1/CCN2/Rack1/PGK1轴促进GISTs伊马替尼耐药的机制。靶向CAF-GIST相互作用和关键代谢途径有望成为潜在治疗策略。
原单位：北京大学肿瘤医院；
现单位：北京大学深圳医院
高静研究员
【简评】：
很棒的一篇文章，一环紧接一环的探索验证，证实了两个关键点（笔者透过结果的理解，供参考）：1. CAFs通过TGF-β1，GISTs通过CCN2，联手作战，TGF-β1与CCN2互相促进；2.CCN2拉动伙伴Rack1重塑PGK1，代谢重编程激活了，引发耐药。研究不难理解，为啥说是一篇很棒的文章呢，因为在免疫百花齐放的年代，GISTs领域探索微环境从CAFs入手而不是从免疫细胞入手总有点“明知山有虎，偏向虎山行”的感觉。研究GISTs的同行都很清楚，“免疫”始终无法敲开GISTs大门，不只是在临床用药，在体外研究也少的可怜，这就导致大家了解更受限。很多涉及肿瘤微环境研究的文章大多从免疫细胞入手，忽视了微环境中其他细胞，而CAFs正是其中一大类，这一大类恰好扮演了与肿瘤细胞的对话功能。看到这篇文章，不自然想到北京大学肿瘤医院发表的一篇涉及“ANO1又名DOG1”、“免疫耐药”、“CAFs”、“PI3K/AKT通路”等关键词的文章，虽然两篇文章侧重点不同，但可以互相印证，CAFs在肿瘤耐药中发挥重要作用，阻断CAFs与肿瘤细胞的对话以及其对话后产生的连锁事件，一定会在克服耐药中取得某些成效。当然，口说无凭，纸上谈兵也无效，期待临床验证这一金标准给出答案。
基础/病理研究版块
琥珀酸脱氢酶缺陷型肿瘤细胞对 Ym155 诱导的DNA损伤更为敏感⭐️⭐️⭐️
Succinate Dehydrogenase-Deficient Cancer Cells Have Increased Susceptibility to Ym155 Induced DNA Damage
【摘要】：
遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤综合征（hPPGL）由琥珀酸脱氢酶基因（SDHx）的遗传突变引起。受影响的个体易患嗜铬细胞瘤（Pheo）、副神经节瘤（PGL）、肾细胞癌（RCC）以及胃肠间质瘤（GIST）。值得注意的是，缺乏琥珀酸脱氢酶 B 亚基（SDHB）的肿瘤具有较高的转移风险，而现有治疗仅为姑息性。因此，寻找新的治疗途径以改善 SDHB 相关癌症患者的预后刻不容缓。本研究利用人源 SDHB 缺陷的 UOK269 肾癌细胞（SDHB-KO）及其同基因背景、恢复 SDHB 表达的对照细胞（SDHB-WT），以筛选依赖 SDH 的线粒体靶向细胞毒性药物。鉴于 SDHB-KO 细胞具有降低的 ATP 生成能力，我们假设这些细胞对诱导“无效循环”的线粒体离子载体（如 2,4-二硝基苯酚 2-DNP、BAM15、尼可沙胺、硝唑尼特）会表现出特殊敏感性。事实上，这些化合物确实对 SDHB-KO 细胞表现出优先的细胞毒作用。然而，化疗药物 Ym155 展现出最强且最显著的选择性细胞毒性，对 SDHB-KO 细胞的毒性比对对照细胞强五倍。重要的是，Ym155 的 SDH 依赖性细胞毒性在原代人嗜铬细胞瘤细胞和小鼠嗜铬细胞瘤（MPC）细胞中均得到验证。此外，由于可用的 SDH 缺陷细胞系数量有限，我们进一步使用 SDH 酶抑制剂 3-硝基丙酸（3-NPA）构建化学诱导的 SDH 缺陷模型，以支持我们的发现。在多种细胞谱系和疾病模型中，我们均观察到 SDH 缺陷与 Ym155 细胞毒性之间持续的协同效应。在机制上，Ym155 诱导的细胞毒性独立于其主要靶点 Survivin。相反，SDH 缺陷使细胞对 Ym155 诱导的 DNA 损伤更加敏感。令人瞩目的是，通过抑制组蛋白去甲基化酶 KDM4（其活性是 SDH 缺陷下游受抑的结果），可再现 SDH 缺陷细胞对 Ym155 的敏感表型。因此，SDH 缺陷肿瘤中琥珀酸的累积会抑制 KDM4 活性、损害 DNA 修复，并导致对 Ym155 诱导的活性氧（ROS）生成高度敏感。本研究揭示的 SDHB 缺陷癌症的固有易感性具有重要的治疗开发潜力。
中山大学肿瘤医院胃肠外科
邱海波主任医师
【简评】：
这项研究抓住SDH缺陷痛点、精准下药的优秀范例。作者系统展示了SDHB缺陷细胞对Ym155的超强敏感性，且不仅在UOK269这一经典肾细胞癌模型中成立，还进一步扩展到原代嗜铬细胞瘤与小鼠MPC细胞，外加3-NPA化学模拟模型“三重验证”，使得结果的可靠性增强。换句话说，这个发现不像偶然撞上的宝藏，更像是经过层层排雷后找到的“真金”。
在创新性方面，文章最大的亮点是揭示SDH缺陷导致的琥珀酸积累会抑制KDM4活性，从而削弱DNA 修复能力，使细胞在Ym155诱导的DNA损伤面前无招架之力。这不仅解释了药物选择性的机制，也为SDHB缺陷肿瘤提供了一个诱人的“代谢-表观遗传-DNA修复”治疗交叉点，算是三个方向一次串烧。
当然，论文也存在一些“小瑕疵”。例如:SDH缺陷的体内模型仍较有限，缺乏系统的动物药效评估；而Ym155历史上临床开发波折不少，其真正的体内有效浓度与毒性仍需后续深入验证。此外，作者虽然排除了Survivin，但Ym155还有多少未被揭开的“副业”，仍是一个值得继续挖掘的问号。
总体而言，这项工作机制新颖、数据扎实，为SDHB缺陷肿瘤提供了新的精准治疗靶点，称得上是“把代谢弱点变成治疗机会”的漂亮操作
2.FGFR2融合，新的胃肠间质瘤致癌驱动基因：两例病例报告并文献综述⭐️⭐️⭐️
FGFR2 fusions as novel oncogenic drivers in gastrointestinal stromal tumors: Two case reports and review of literature
【摘要】：
背景：胃肠间质瘤（GIST）通常以KIT或PDGFRA的驱动突变为特征。然而，野生型GIST的分子特征仍然是复杂的，并且给治疗带来巨大挑战。近期证据表明，FGFR2变异在多种肿瘤中可能是潜在致癌驱动基因，但其在GIST发病中的作用仍缺乏深入探索。病例摘要：我们回顾性分析了2021年8月至2022年7月期间通过NGS检测确诊的两例携带FGFR2变异的GIST患者。我们收集了患者的临床病理特征、治疗反应及长期随访数据。两例患者分别为47岁男性（病例1）和43岁女性（病例2），均成功接受手术切除并辅以伊马替尼辅助治疗，在中位随访28个月内持续缓解。值得注意的是，NGS发现两例患者均存在新的FGFR2重排：病例1为FGFR2-CIT/intergenic-FGFR2融合，病例2为FGFR2-CAMK2G/FGFR2-VCL融合，且均未检出经典KIT或PDGFRA突变。两例患者对标准伊马替尼治疗均表现出良好反应。结论：我们的研究结果初步提示，新型 FGFR2融合可能作为 KIT/PDGFRA野生型GIST罕见亚群的主要致癌驱动基因。这些病例强调了全面基因组分析的重要性，并提示成纤维细胞生长因子受体（FGFR）靶向抑制剂可能成为晚期或伊马替尼耐药疾病的潜在治疗策略，值得在更大队列中进一步研究。
天津肿瘤医院病理科
孙燕教授
【简评】：
本文在两例野生型GIST中报告了新的FGFR2融合基因，拓展了我们对野生型GIST分子特征的认识，并提示了这一难治性肿瘤类型的一个新的潜在治疗靶点。这两例FGFR2融合GIST分别为中、高危险度，术后均接受伊马替尼辅助治疗，在随访期内均未复发，作者认为两位患者对辅助性伊马替尼治疗均有良好反应；但是，作者也显示这两例的核分裂象均<5/5mm2，提示我们需要考虑到底是伊马替尼有效，还是肿瘤本身偏惰性。鉴于FGFR2融合GIST非常罕见，需要多中心积累更多的病例并进行长期随访研究。同时，作者也强调了开展进一步机制研究的必要性。另外，该研究也强调了野生型GIST诊疗过程中，NGS检测的关键作用，不仅有助于发现新的驱动基因，而且能够提示新的潜在治疗靶点。
3.p53状态决定Wee1 G2检查点激酶和MDM2同源物抑制剂在胃肠道间质瘤中的疗效⭐️⭐️⭐️
Efficacy of Wee1 G2 Checkpoint Kinase and Mouse Double Minute 2 Homolog Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors Determined by p53 Status
【摘要】：
本研究探讨了p53状态对胃肠道间质瘤（GIST）治疗反应的影响，重点关注MDM2抑制剂HDM201和Wee1抑制剂adavosertib的疗效。研究采用p53野生型（GIST430）和突变型（GIST882、GIST-T1）细胞系及小鼠细胞系移植瘤模型进行分析。结果显示，HDM201在p53野生型GIST中抑制细胞增殖并诱导凋亡，其机制与p53和p21蛋白水平升高相关。相反，adavosertib在p53突变型GIST中更有效，通过调控Wee1和磷酸化cdc2表达，引起G2/M期阻滞和凋亡。动物实验验证了HDM201对p53野生型肿瘤的抑制作用，而adavosertib对p53突变型肿瘤仅表现出中度效果。研究结论强调p53状态是指导GIST靶向治疗的关键生物标志物，p53野生型肿瘤可能更适用于MDM2抑制剂，而p53突变型肿瘤对Wee1抑制剂更敏感。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 章程教授
【简评】：
本研究介绍了p53状态与两种靶向药物（HDM201和adavosertib）疗效之间的关联。实验结合了体外细胞模型（包括p53敲低实验）和体内异种移植模型，通过CCK-8、流式细胞术、WB等检测来分析药物的作用机制，例如HDM201通过激活p53-p21通路诱导凋亡，而adavosertib通过干扰G2/M检查点发挥作用。此外，研究在体内模型中验证了MDM2抑制剂对GIST的疗效，试图为临床转化提供初步依据。对GIST细胞系遗传背景（如KIT突变状态）的描述也增加了实验的临床相关性。
然而本研究存在较大局限性。首先，HDM201和adavosertib在动物模型中的抑制趋势过于微弱，肿瘤体积和重量减少未达显著水平，提示其单药疗效非常有限，需进一步优化剂量或探索联合治疗策略，否则将难以支撑作者的结论，更遑论临床的应用潜力。其次，研究未深入分析不同p53突变对药物反应的差异，而仅聚焦于p53完全缺失的模型，限制了结论的普适性。此外，缺乏对联合疗法的探讨（如HDM201或adavosertib与现有GIST抑制剂的协同作用），未能充分评估其临床潜力。最后，研究仅限于细胞系和移植瘤，缺少与患者在样本和临床问题的相关性，更未涉及肿瘤微环境或免疫应答的影响，对临床的提示非常有限。总体而言，该研究需提高数据质量、拓展模型多样性和机制深度，以支撑其结论。
影像版块
1.一项评估[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT、[18F]FDG PET/CT 与增强CT在胃肠间质瘤应用的前瞻性观察研究（⭐️⭐️⭐️
[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT of Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors in Comparison to 2-[18F]FDG PET/CT and Contrast-Enhanced CT: Results from a Prospective Observational Study
【摘要】：
目的：研究旨在评估[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT相对于[18F]FDG PET/CT和CECT的诊断性能，包括阅片者间的一致性及临床影响评价。
方法：研究回顾性分析25例经病理学确诊胃肠间质瘤患者，均接受[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT检查。该项目是一项前瞻性观察性研究（NCT04571086）的一部分。所有患者均同时接受[18F]FDG PET/CT检查；25例患者中的23例接受增强CT检查。影像学评估按患者及区域（原发肿瘤、淋巴结、内脏和骨转移灶）进行，并采用包含病理学、影像随访及临床数据的综合参考标准。通过Cohen κ对不同经验水平阅片者间一致性进行分析。临床医生在影像学检查前后填写问卷，以确定其临床影响。
结果：诊断效能分析共纳入28个验证区域（n=20例患者）。按区域评估，CECT和[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT的敏感性相当（83% vs. 81%），其次为 [18F]FDG PET/CT（65%）。[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT的区域阳性预测值最高（100%）。[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT的肝脏肿瘤与背景比值显著高于 [18F]FDG PET/CT（中位数，7.6 vs. 5.9；P=0.034），而总体肿瘤摄取无显著差异。24例患者中，6例（25%）因[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT检查导致临床治疗方案发生改变，其中包括1例重大改变。[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT的阅片者间一致性随阅片者经验而变化，在高经验和中等经验阅片者之间一致性最高（每例患者κCohen=0.87，各区域κCohen=0.47–1.00），而涉及经验较少阅片者的比较一致性较低（κCohen=0.00–0.60）。
结论：[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT 对胃肠间质瘤患者的诊断敏感性与增强CT相当，且优于 [18F]FDG PET/CT。其在肝转移和腹膜转移中的诊断表现尤为突出，且具有重要的临床意义。该研究支持将[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT 作为补充成像方式应用于临床。
北京大学肿瘤医院
医学影像科 郭锐、唐磊
【简评】：
本文是一篇单中心小样本研究，对比[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT与[18F]FDG PET/CT以及增强CT 三种影像学方法在GIST患者诊断效能及对临床决策的影响。近年来很多研究报道68Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），在多种恶性肿瘤中显示出良好的临床应用前景，尤其在肝转移和腹膜转移诊断的敏感性有了较大提升。目前FAPI-PET/CT在胃肠间质瘤的应用报告还不多，本文是首篇[68Ga]Ga-FAPI-46评估胃肠间质瘤诊断效能的对照研究。结果发现[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT和增强CT的敏感性相当，优于[18F]FDG PET/CT（65%）。在腹膜转移亚组，[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT、 [18F]FDG PET/CT和增强CT的阳性预测值均为1.00，敏感性分别为0.85、0.69和1.00，由于腹膜转移的金标准并非腹腔镜，因此[18F]FDGPET/CT和增强CT的灵敏度要高于既往的报道。按照既往胃肠道癌症中的研究结果FAPI PET/CT对于腹膜转移的诊断要优于增强CT，而本研究中增强CT对于腹膜转移的诊断达到了100%，不知这一结果是否与入组患者多数在接受治疗有关。PET的优势在于对病灶活性的判断，如果研究针对这一点设计，可能优势会更加突出。与以往文献不同的是，本研究中多数患者在同一天接受了[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT与[18F]FDG PET/CT检查，虽然缩短了患者的检查天数，但是否会对检查结果存在一定的影响，可能需要更多的研究观察。本研究通过调查问卷的方式评价了[68Ga]Ga-FAPI-46 PET/CT检查导致患者治疗方案改变的情况，发现了1项主要变更（4%）和5项次要变更（21%），将研究成果直接转化到临床实践。这一方法在既往研究中比较少见，值得学习借鉴。鉴于FAPI-PET/CT在肝脏和腹膜转移诊断的优异表现，预测后续会有更大样本关于FAPI-PET/CT在胃肠间质瘤的研究报道。
药物版块
1.Pimitespib治疗胃肠间质瘤的疗效和安全性⭐️⭐️⭐️
Efficacy and safety of pimitespib in gastrointestinal tumors
【摘要】：
背景：本文评估了HSP90抑制剂pimitespib在临床实践中治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的胃肠间质瘤（GIST）的疗效和安全性。
方法：本研究是一项回顾性分析，纳入了15名在大阪大学医院接受pimitespib治疗作为四线或四线+治疗的不可切除或复发性GIST患者。收集了患者基础特征、治疗剂量与周期、不良事件和生存数据。
结果：中位总生存期为24.4个月，一年总生存率为70.9%；中位无进展生存期为4.6个月，一年无进展生存率为15.2%。没有观察到部分缓解（PR）的病例，稳定疾病（SD）持续≥12周的患者占46.7%，疾病进展（PD）的患者占40.0%，总体的疾病控制率为46.7%。常见不良事件为腹泻（87%）、厌食（27%）、恶心（27%）和血肌酐升高（27%），但无治疗中断情况。
结论：Pimitespib在临床实践中可能为不可切除或复发性GIST患者提供一种可耐受和有效的治疗选择。
上海交通大学医学院附属
仁济医院胃肠外科 汪明教授
【简评】：
迄今为止，GIST的药物治疗主要依赖于酪氨酸激酶抑制剂（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼和阿伐替尼）。然而，约50%的患者在初始治疗后会出现耐药性，导致疾病进展，这突显了开发新型治疗方案的迫切需求。HSP90在维持癌细胞生存中起关键作用，其抑制剂通过降解KIT和PDGFRA等靶点，为耐药GIST提供了新的治疗策略。HSP抑制剂pimitespib作为首个在GIST中获批治疗适应症的非TKI类药物，具有重要的意义。
本研究在真实世界中评估了pimitespib的疗效和安全性，填补了临床试验与实际应用之间的空白。本研究中观察到的疗效数据略优于pimitespib注册研究所公布的数据，展示其在多线TKI耐药的GIST中控制疾病进展方面的潜力。但是本研究仅纳入单中心的15例患者，样本量较小，也缺乏长期随访数据，限制了对疗效和安全性的全面评估。本研究也未对患者进行详细的生物标志物分析（如KIT继发突变情况），难以明确哪些患者可能从pimitespib治疗中获益最多。未来需要更大规模的研究来验证pimitespib的疗效和安全性，同时应关注生物标志物的探索，以优化患者选择和治疗效果。
本研究另一个引起我关注的点是TKI再挑战（TKI Rechallenge），研究中11例患者在Pimitespib治疗失败后进行了TKI再挑战，其中5例使用瑞戈非尼，4例使用舒尼替尼，2例使用伊马替尼。再挑战治疗的中位持续时间为7.4个月，部分患者实现疾病稳定。作者分享了2例代表性病例，TKI再挑战（瑞戈非尼、舒尼替尼）分别获得了6个月和10个月的疾病稳定，提示TKI再挑战可能为耐药GIST患者提供新的治疗策略。甚至是否有可能pimitespib的治疗重塑了耐药GIST的肿瘤微环境，给既往耐药的TKI重新创造了发挥治疗效果的空间，这有待于进一步研究的探索。
最后，我一直持有的观点是：pimitespib作为HSP90抑制剂，单药治疗在GIST中的前景并不乐观，但是pimitespib与TKIs的联合治疗可能存在协同效应，有望为耐药GIST患者提供更有效的治疗方案。目前pimitespib联合伊马替尼的临床研究CHAPTER-GIST-101正在进行中，期待早日报阳，也期待在未来能够有pimitespib与其他TKI联合治疗的探索。
2. 匹米替比治疗晚期胃肠间质瘤患者的安全性汇总分析⭐️⭐️⭐️
Pooled safety analysis of pimitespib for the treatment of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors
【摘要】：
本研究对3项Pimitespib研究的药物安全性进行pool分析，包括在日本和英国进行Pimitestib治疗实体瘤 I期研究、在日本进行的Pimitestib四线治疗GIST的II期研究与最终的注册研究。Pimitespib治疗方法是口服160 mg/天，服药5天停药2天，每21天为1周期。最终119例患者纳入分析，药物相关不良反应总体发生率为95.8%，最常见的不良反应为消化道反应，腹泻75.6%，食欲下降35.3%，恶心31.1%，大家关注的夜盲症发生率为11.8%，中位胃肠反应发生时间为3.0天，61.6%患者胃肠反应可恢复；中位眼毒性发生时间为服药后19天，76.9%患者眼毒性获得恢复，中位恢复时间为21天。
研究结果认为Pimitestib的毒性时可控的。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
Pimitestib（TAS-116）作为热休克蛋白抑制剂，是目前批准上市（暂限于日本）治疗胃肠间质瘤的唯一一个非kit/PDGFRA抑制剂，因此，无论它是否具有高效的抑瘤数据，它都会因为独特的作用机制，在GIST联合用药中占据着重要的地位。也因此，在更加关注不良反应控制的联合用药中，Pimitestib的药物毒性更引起大家关注。本研究纳入的基本都是日本患者，我们都知道，日本人的体表面积总体低于中国人，因此面对相同的药物治疗剂量，日本人的毒性反应可能相对于国人来说，或许会偏高，因此，在解读日本数据的时候，我们需要考虑到这一点。笔者作为Pimitestib在中国研究的主要参与者，对Pimitestib在中国患者中的毒性有一些了解与认知，总体来说，多数患者都会有一些胃肠反应，但总体不严重，笔者也曾遇到一例高龄患者出现严重腹泻的情况；笔者尚未遇到夜盲症患者，但接受入组患者中，1/5患者发生了眼毒性，表现为视物模糊，但停药后均恢复正常。从与伊马替尼的联合用药中看，Pimitestib联合时可以耐受的，但如果未来考虑与不良反应更多的舒尼替尼或瑞戈非尼联合时，是需要谨慎评估Pimitestib的药物剂量选择与不良反应监控的！
GIST文献（2025.11）列表
1. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2025 Jul 1;19(3):296-302.
doi: 10.18502/ijhoscr.v19i3.19292.
Appraising Treatment for Gastrointestinal Stromal Tumors of the Wild-Type Mutation in the Setting of NF1: A Case Report
Darshan Gundala 1, Rachel Hae-Soo Joung 1, Amy Wells 2, Ashley Hardy 2, John Abad 1 2, Akhil Chawla 1 2 3
Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, United States.
2. bioRxiv [Preprint]. 2025 Oct 14:2025.10.12.681609.
doi: 10.1101/2025.10.12.681609.
Systematic elucidation and pharmacologic targeting on non-oncogene dependencies in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor
Prabhjot S Mundi, Adina Grunn, Arsenije Kojadinovic, Charles Karan, Ronald Realubit, Cristina I Caescu, Hanina Hibshoosh, Mahalaxmi Aburi, Mariano J Alvarez, Matthew Ingham, Denisse Evans, Sara Rothschild, Gary K Schwartz, Andrea Califano
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Succinate dehydrogenase deficient GIST: Case series and review of literature from a tertiary care center in India
Akhil P Santhosh 1, Sameer Rastogi 1, Shamim A Shamim 2, Rajni Yadav 3, Dikhra Khan 2
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Single Incision Laparoscopic Local Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors Compared to Multiport Laparoscopic Local Resection: A Single-Center Retrospective Study
Shotaro Nagano 1, Junya Kitadani 1, Keiji Hayata 1, Taro Goda 1, Shinta Tominaga 1, Naoki Fukuda 1, Tomoki Nakai 1, Manabu Kawai 1
Second Department of Surgery, School of Medicine, Wakayama Medical University, Wakayama, Japan.
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doi: 10.1007/s00535-025-02327-8. Online ahead of print.
Clinical significance of comprehensive genomic profiling in unresectable or recurrent gastrointestinal stromal tumors: a multicenter retrospective cohort study
Kota Kawabata 1, Tsuyoshi Takahashi 2, Hisashi Hara 3, Yukinori Kurokawa 1, Kazuyoshi Yamamoto 1, Takuro Saito 1, Yusuke Akamaru 4, Masaaki Motoori 5, Toshirou Nishida 6, Seiichi Hirota 7, Taroh Satoh 8, Hidetoshi Eguchi 1, Yuichiro Doki 1
Department of Gastroenterological Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, 2-2, Yamadaoka, Suita, Osaka, 565-0871, Japan.
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A CT-based decision tree model for differentiating sub-3 cm gastric ectopic pancreas from gastrointestinal stromal tumors
Jiaqi Duan # 1, Yunzhi Zhao # 2, Qihao Shi 1, Yining Wang 3, Xiaoshan Huang 4, Qinpan Rao 4, Shufeng Fan 5, Jianxia Xu 6
The Second School of Clinical Medicine, Zhejiang Chinese Medical University, 548 Bin-Wen Road, Hangzhou City, 310013, Zhejiang Province, China.
7. J Cell Mol Med. 2025 Nov;29(21):e70931.
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The Mechanisms of Imatinib Resistance in Gastrointestinal Stromal Tumours: Theoretical Basis and Therapeutic Aspect
Nuerbiye Abudurexiti 1 2 3, Yidan Lou 2 4, Mengqi Wu 5, Yingchen Huang 1 2 3, Shan Huang 1 2, Kaibo Guo 2 3, Song Zheng 1 2 3 4
The Fourth School of Clinical Medicine, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, China.
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doi: 10.1111/ases.70177.
Local Excision of a 5-cm Rectal Gastrointestinal Stromal Tumor Using Transanal Minimally Invasive Surgery (TAMIS): A Case Report
Yoshihisa Watanuki 1, Takashi Mori 1, Yuki Nakamura 1, Atsuhiko Ochi 1, Kodai Taguchi 1, Shun Sato 1, Takanori Nishimura 1, Yusuke Suka 1, Masaki Ogawa 2, Motoki Nagai 1
Department of Surgery, Asahi General Hospital, Chiba, Japan.
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Neoadjuvant Treatment Strategies in Gastrointestinal Stromal Tumors
Dominic J Vitello 1, Jeffrey D Wayne 2
Department of Surgery, Northwestern University Feinberg School of Medicine, 676 North Saint Clair Street, Arkes 650, Chicago, IL 60611, USA.
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Endoscopic full-thickness resection of a gastrointestinal stromal tumor using a double-endoscope snare technique
Jade Wang 1, Jeong Hoon Kim 1, Kamal Hassan 1, Kartik Sampath 1
Gastroenterology and Hepatology, Weill Cornell Medicine, New York, United States.
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Positional variability of a small intestinal stromal tumor: a case report
Song Luo 1, Lieming Xv 2, Chuanli Huang 1
Department of Radiology, Jiangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, 38 Jiangbin Rd, Jiangshan, Quzhou, Zhejiang 324103, China.
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Ampullary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) - A Rare Culprit for Transient Biliary Obstruction
Kevin Jia 1, Robert O'Neill 2, Christina Lee 2, Cynthuja Thilakanathan 2, Kasim Ismail 3, Ian Turner 2 4, Sam Al-Sohaily 2
Department of Gastroenterology and Hepatology, Campbelltown Hospital, Camden, Australia. kevin.jia@health.nsw.gov.au.
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Identification of Risk Factors in Postoperative Urinary Dysfunction for Rectal Gastrointestinal Stromal Tumors
Jun Kataoka 1, Yuichiro Tsukada 1, Masashi Wakabayashi 2, Daichi Kitaguchi 1, Hiro Hasegawa 1, Koji Ikeda 1, Yuji Nishizawa 1, Masaaki Ito 1
Division of Colorectal Surgery National Cancer Center Hospital East Kashiwa Japan.
14. Pharmacogenomics J. 2025 Nov 5;25(6):32.
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Genetic and pharmacokinetic factors associated with imatinib-induced toxicities in gastrointestinal stromal tumors
Wei Zhuang # 1 2, Yi Zeng # 3, Xinping Lin 2, Haibo Qiu 3, Wanlong Lin 2, Min Huang 4, Xueding Wang 5
Institute of Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China.
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Enhanced resection of exophytic gastric gastrointestinal stromal tumor using traction-assisted subserosal dissection and endoscopic suturing
Chen-Shuan Chung 1 2 3, Chen-Huan Yu 1
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Far Eastern Memorial Hospital, New Taipei City, Taiwan.
16. Cureus. 2025 Oct 2;17(10):e93731.
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Immunohistochemical Expression of p16, p53, BCL2, and Cyclin D1 in Gastrointestinal Stromal Tumors: Correlation With Clinicopathological Parameters
Marwa M Zaki 1, Eman T Enan 1, Heba Hany 1
Pathology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura, EGY.
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Development and validation of CT-based nomograms for predicting recurrence and prognosis in gastrointestinal stromal tumor
Cai-Wei Yang # 1 2, Xi Yu # 3, Feng Che 4 5, Xin Zhang 6, Xi-Jiao Liu 4 5, Bin Song 7 8 9
Department of Radiology, West China Second University Hospital of Sichuan University, Chengdu, China.
18. Surg Endosc. 2025 Nov 3.
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Innovative development and validation of a scoring system for predicting electrocoagulation syndrome post-endoscopic submucosal dissection of gastric gastrointestinal stromal tumors
Yunfu Feng # 1, Sijie Zheng # 1, Bin He 2, Chao Ma 3, Zhibing Wang 4, Xiaodan Xu 5, Luojie Liu 6
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Tumor microenvironment and metabolic reprogramming: Unraveling the complex interplay in gastrointestinal tumor liver metastasis
Song Wang 1, Zheng Ma 1, Lianghong Lv 1, Qian Yu 2, Shanglong Liu 3, Yun Lu 4
Department of Gastrointestinal Surgery, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao, China.
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Postoperative perforation risk after endoscopic removal of gastric gastrointestinal stromal tumors: Development and validation of a predictive nomogram
Dong-Mei Zhang 1, Pan-Pan Li 1, Min-Hui Zhang 1, Zong-Xian Zhao 2, Ya-Bo Zhou 1
Department of Gastroenterology, Fuyang People's Hospital Affiliated to Bengbu Medical University, Fuyang 236000, Anhui Province, China.
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Advancements in endoscopic resection of gastrointestinal stromal tumors: Techniques, outcomes, and perspectives
Jie Wu 1, Zhen-Dong Jin 2
Department of Respiratory and Oncology, The 72nd Group Army Hospital of PLA, Huzhou 313000, Zhejiang Province, China.
22. Cancer Med. 2025 Nov;14(21):e71338.
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A Retrospective Analysis of the Efficacy and Safety of Imatinib for Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor in Elderly Patients
Takahito Awatsu 1 2, Hidekazu Hirano 1, Kengo Nagashima 3, Toshiharu Hirose 1, Natsuko Okita 1, Hirokazu Shoji 1, Atsuo Takashima 1, Akihito Nagahara 2 4, Ken Kato 1
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Evaluation of the Ki-67 Labeling Index as a Prognostic Stratification Factor in Non-High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors
Midori Wakiya 1, Akira Okimura 1, Hiroshi Hirano 1, Satoru Tabuchi 2, Shigeyuki Kawachi 2, Hideaki Hirai 3, Yuichi Nagakawa 4, Tatsuhiko Miyazaki 5, Toshitaka Nagao 3, Munehide Nakatsugawa 1
Department of Diagnostic Pathology, Tokyo Medical University Hachioji Medical Center, Hachioji, JPN.
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MITF regulates autophagy and extracellular vesicle cargo in gastrointestinal stromal tumors
Elizabeth Proaño-Pérez 1 2 3 4, Eva Serrano-Candelas 1 5 6, Mario Guerrero 1, David Gómez-Peregrina 7, Carlos Llorens 8, Beatriz Soriano 8, Ana Gámez-Valero 1, Marina Herrero-Lorenzo 1, Eulalia Martí 1, César Serrano 7 9, Margarita Martin 10 11
Biochemistry and Molecular Biology Unit, Biomedicine Department, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Barcelona, Barcelona, 08036, Spain.
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doi: 10.21873/invivo.14167.
Optimal Sunitinib Dosing Based on Platelet Count in an Older Patient With Gastrointestinal Stromal Tumor
Hirotaka Suto 1, Miyuki Kawamura 2, Mitsunori Morita 2, Hideki Sakai 2, Takuma Onoe 2, Kyoko Ikeuchi 2, Koji Matsumoto 2
Department of Medical Oncology, Hyogo Cancer Center, Akashi, Japan hirotaka.suto@hyogo-cc.jp.
26. Curr Issues Mol Biol. 2025 Oct 5;47(10):822.
doi: 10.3390/cimb47100822.
Molecular Mechanisms and Clinical Implications of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 Signaling in Gastrointestinal Stromal Tumors
Yanyun Hong 1, Xiaodong Wang 1, Chunhui Shou 1, Xiaosun Liu 1
The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, 57, Qingchun Road, Hangzhou 310016, China.
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doi: 10.1016/j.ejso.2025.111190. Online ahead of print.
Optimal artificial intelligence model based on gastrointestinal filling contrast-enhanced ultrasound: Risk stratification of gastric gastrointestinal stromal tumors
Xiaoke Wang 1, Tao Wu 2, Xinhua Zhang 3, Penghui Jin 4, Lingna Zhang 5, Yushun Kou 5, Xiaojie Chen 5, Xin Yang 4, Lin Yi 6, Yuanhui Gu 7
Department of General Surgery, Gansu Provincial Hospital, Lanzhou, 730000, China; First School of Clinical Medical, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou, 730000, China.
28. Eur J Surg Oncol. 2025 Nov 17;52(1):111190.
doi: 10.1016/j.ejso.2025.111190. Online ahead of print.
Optial artificial intelligence model based on gastrointestinal filling contrast-enhanced ultrasound: Risk stratification of gastric gastrointestinal stromal tumors
Xiaoke Wang 1, Tao Wu 2, Xinhua Zhang 3, Penghui Jin 4, Lingna Zhang 5, Yushun Kou 5, Xiaojie Chen 5, Xin Yang 4, Lin Yi 6, Yuanhui Gu 7
Department of General Surgery, Gansu Provincial Hospital, Lanzhou, 730000, China; First School of Clinical Medical, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou, 730000, China.
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