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曾志勇教授：泽布替尼联合方案为R/R FL患者带来显著生存获益

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型。对于复发/难治（R/R）FL患者，其长期管理面临多线治疗后耐药与毒性累积等诸多挑战。因此，实现深度且持久的疾病控制，仍是当前R/R FL临床治疗中的重要目标。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在B细胞淋巴瘤治疗中展现出重要潜力，为治疗策略的优化提供了新的方向。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其强效的靶点抑制能力和良好的安全性特征，为联合治疗策略的构建奠定了坚实基础。ROSEWOOD研究比较了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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中位PFS 28.0个月，泽布替尼联合方案为R/R FL患者带来显著生存获益

ROSEWOOD研究是一项开放标签、多中心、随机Ⅱ期临床试验（NCT03332017），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥2线针对FL的系统治疗、体能状态评分0~2分且器官功能良好的1~3A级（未转化为侵袭性B细胞淋巴瘤）FL患者，并排除了既往接受过BTKi治疗的患者。

入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组。ZO组患者接受每日2次的泽布替尼（口服；160mg）治疗，并持续治疗直至其发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组的奥妥珠单抗给药方式均为静脉注射，并在第1周期（28天为一周期）的第1、8、15天给药1000mg，第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次，维持治疗2年。

该研究的主要终点为独立中心评审（ICR）通过PET-CT评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间及安全性。

截至2021年6月，该研究共纳入217例FL患者，并随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）。入组患者的中位年龄为64岁，53%的患者FLIPI评分≥3分，83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，16%的患者为大肿块（≥7cm），36%的患者出现乳酸脱氢酶水平升高，57%的患者具有高肿瘤负荷。入组患者既往接受治疗线数的中位数为3，其中27%的患者既往接受过＞3线治疗；53%的患者利妥昔单抗耐药；37%的患者在一线治疗后24个月内发生进展（POD24）。

ZO组和O组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为12.2个月和6.5个月。两组患者接受奥妥珠单抗输注次数的中位数分别为11次和9次。

研究结果显示，在中位随访20.2个月时，ZO组和O组的ORR分别为69.0%和45.8%；完全缓解（CR）率分别为39.3%和19.4%；中位至缓解时间（TTR）均为2.8个月；ZO组的中位DOR未达到，O组的中位DOR为14.0个月；中位PFS分别为28.0个月和10.4个月，风险比为0.50（P＜0.001）；研究者估计的24个月OS率分别为77%和71%（图1）。另外，ZO组的中位至下次治疗时间（TTNT）未达到，O组的中位TTNT为12.2个月。

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图1.ICR评估的DOR、PFS、TTNT、OS情况

研究中共有135例（94%）ZO组患者和64例（90%）O组患者发生了≥1起治疗期间出现的不良事件（TEAE）。两组总体不良反应发生率相近，但表现特征有所不同：ZO组非血液学TEAE如便秘、瘀点和带状疱疹感染相对常见；O组则更易出现发热和输液相关反应。在关键的血液学毒性方面，两组≥3级中性粒细胞减少与贫血的发生率接近。

研究结果证实，在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，ZO方案展现出良好的风险获益比，或可作为一种新的临床治疗选择。

专家点评

曾志勇教授

福建医科大学附属第一医院

血液科一科副主任（负责人）、党支部书记
T细胞免疫治疗中心负责人
医学博士、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子112.4分，单篇最高影响因子52.7分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

曾志勇教授：R/R FL的治疗始终是临床血液肿瘤领域的重点与难点。随着治疗线数的增加，患者常面临疗效递减与毒性累积的双重压力，亟需兼具疗效与安全性的创新治疗方案。在此背景下，靶向药物的合理应用成为改善患者预后的关键。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的分子结构和良好的药代动力学特征，在提高靶点抑制效率的同时展现出可靠的安全性。这些特性使其成为改善R/R FL治疗结局的重要选择。

ROSEWOOD研究采用随机对照设计，系统评估了泽布替尼联合方案在R/R FL患者中的治疗价值。研究纳入的患者群体具有典型晚期FL的临床特征，涵盖高龄、高肿瘤负荷、利妥昔单抗耐药等高危因素。

在疗效方面，研究结果显示ZO组的ORR达到69.0%，CR率为39.3%，均显著高于O组，提示该方案能够为相当比例的患者实现深度缓解。此外，ZZO组的中位PFS为28.0个月，远超O组的10.4个月；且ZO组的中位DOR和TTNT均未达到，进一步支持了该联合方案可持续为患者带来临床获益。

在安全性方面，泽布替尼联合方案的整体耐受性良好。虽然ZO组的便秘、瘀点和带状疱疹感染等AE发生率较O组更高，但大多数为轻中度，且可通过规范管理有效控制。值得注意的是，泽布替尼未显著增加血液学毒性，这进一步体现了其在联合治疗中的安全性优势。

综上所述，ZO方案在R/R FL患者中展现出显著的疗效与可控的安全性，有望为多线治疗后患者带来持久的疾病控制与预后改善。

参考文献

[1] Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally