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十邑论坛第322期丨2025 ESMO胃食管肿瘤研究精选:从血管生成抑制的挑战到双特异性抗体的突破

11月27日
来源:肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦!论坛于每周二推出,带您用中文听原汁原味的2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)研究。本期由福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行分享,内容源自阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤科Sarah Derks博士对ESMO LBA 78、LBA 79和LBA 80摘要的深入讨论。虽然部分研究结果未达预期,但这些探索为胃癌及胃食管结合部癌的治疗策略提供了宝贵的启示,推动了精准治疗路线图的重塑。

苏丽玉解读
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苏丽玉
福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书

胃癌和胃食管结合部癌治疗格局的演变与耐药机制的探索

近年来,胃癌和胃食管结合部癌的治疗取得了显著进步,特别是在免疫检查点抑制剂(如PD-1抑制剂)和HER2靶向治疗领域,我们已成功在部分患者群体中激活了抗肿瘤免疫反应。根据ESMO指南,HER2状态和PD-L1 CPS评分已成为指导一线治疗决策的关键生物标志物。然而,临床上除此以外的可操作性标志物仍然有限,且免疫治疗并非对所有患者有效。例如在CheckMate 649研究的转化医学分析中,虽然MSI-H肿瘤对免疫治疗响应最佳,但EBV阴性及染色体稳定型肿瘤的获益则相对有限,这促使我们必须深入思考如何提升这部分患者的疗效。

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进一步的转化研究发现,血管生成特征的高表达可能与纳武利尤单抗的疗效降低相关,提示这可能是一种潜在的耐药机制。从肿瘤生物学角度来看,约30%的胃癌患者存在FGFR2扩增,这一通路不仅促进血管生成,改变肿瘤血管结构从而阻碍免疫细胞浸润,还直接抑制T细胞并招募巨噬细胞,形成多重免疫逃逸机制。这一发现将为免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合应用提供了理论基础。

抗血管生成联合免疫治疗:理论与现实的差距

尽管理论基础充分,但针对这一联合策略的两项重要研究(INTEGRATE IIb和LEAP-014)却未能取得预期的阳性结果。

INTEGRATE IIb研究在后线治疗中比较了纳武利尤单抗联合瑞戈非尼与化疗的疗效。尽管此前ATTRACTION-2研究揭示纳武利尤单抗在后线治疗中具有一定活性,瑞戈非尼也曾显示潜在活性,但该联合方案最终未显示疗效优势。这可能归因于几个因素:首先是治疗线数过晚,经过多线化疗后的肿瘤微环境可能已高度纤维化,处于极度免疫抑制状态;其次是既往抗VEGF和抗PD-1治疗可能导致了交叉耐药或反应性降低;最后,小分子TKI(如瑞戈非尼)与单克隆抗体(如贝伐珠单抗)在作用机制、特异性及对微环境的调节上存在根本差异,可能影响了联合效果。

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另一项LEAP-014研究则探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗用于食管鳞癌的一线治疗。尽管“免疫+化疗”已是该领域的标准治疗,但加入仑伐替尼并未进一步改善疗效。这可能意味着在食管鳞癌中,血管生成并非免疫治疗耐药的主要机制。食管鳞癌的微环境具有高度异质性,可能涉及复杂的炎症和免疫细胞浸润,单纯阻断VEGF/VEGFR通路可能不足以逆转这种状态。此外,血管生成对免疫抑制的作用机制复杂,例如FGFR扩增的下游效应可能涉及大量巨噬细胞和其他免疫细胞群,仅仅抑制血管生成信号无法完全解决问题。

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HER2阳性胃癌的新希望:双特异性抗体的崛起

与上述阴性结果不同,LBA 78(KC-WISE研究)为HER2阳性胃癌的治疗带来了令人振奋的消息。该研究评估了双特异性抗体Anbenitamab在既往治疗失败的HER2阳性胃癌及胃食管结合部腺癌中的疗效。

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Anbenitamab能够同时结合HER2的两个不同结构域。研究结果显示,Anbenitamab联合化疗(紫杉醇或伊立替康)相比安慰剂联合化疗,展现出了非常显著的疗效和强有力的风险比(HR)。虽然该研究的对照组未采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇这一标准二线方案,但这并不掩盖其突出的数据表现。这一优异成果与DESTINY-Gastric04研究方向一致,进一步证实了在二线及以上治疗中持续抑制HER2通路能够为患者带来显著获益。

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小 结

总体而言,胃癌和胃食管结合部癌的治疗路线图正在被重塑。对于PD-L1阳性或MSI-H患者,免疫治疗路径已然清晰;对于HER2阳性患者,从曲妥珠单抗到T-DXd(德曲妥珠单抗)、Anbenitamab等新型药物的涌现,治疗选择日益丰富。然而,对于FGFR等其他靶点的治疗作用仍需更多数据支持。

责任编辑:肿瘤资讯-Jelly
排版编辑:xiaodong
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