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国谈落地，惠及万家｜溯源机制，洞见临床，张国君教授详解HR+乳腺癌CDK4/6抑制剂精准选药策略与临床“平衡”之术

12月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着精准医疗的层层深入，HR+乳腺癌的治疗版图正经历前所未有的变革。CDK4/6抑制剂的全面爆发极大程度丰富了临床武器库，但也带来了“透过现象看本质”的选药难题。12月7日，国产原研CDK4/6抑制剂复妥宁®（枸橼酸伏维西利胶囊）成功纳入新版国家医保目录，以“质优价宜”的全新姿态破局临床。当不同药物的疗效数据趋于一致，回归药物的作用机制与分子结构，结合最新的医保政策红利，或许是寻找最优解的关键钥匙。

基于此，【肿瘤资讯】特别邀请云南省肿瘤医院张国君教授，追溯其25年前在美国丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所的科研足迹，从机制源头深度剖析，详尽阐述了在国谈落地的背景下，如何根据CDK4/6抑制剂的结构优化优势，为中国患者制定精准、安全且高可及性的个体化治疗策略。

张国君教授

主任医师、博士生导师

昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院院长
北京大学肿瘤医院云南医院执行院长
长江学者奖励计划特聘教授
国家特支计划(万人计划)领军人才
新世纪百千万人才工程国家级人选
中国抗癌协会常务理事
第十届乳腺癌专业委员会副主任委员
国际医疗交流分会副主任委员

Q1. 目前已有多款CDK4/6抑制剂获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗，临床可选药物日益丰富。您既往曾经进行过CDK4/6抑制剂相关的基础研究。从药物作用机制、生理机制方面以及临床实践经验，您认为应如何科学选择CDK4/6抑制剂，为患者匹配更合适的方案？

张国君教授：回顾大约25年前我在美国丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所的科研经历，当时我便已开始涉足CDK领域的基础研究。关于CDK4/6的作用机制，在此作简要阐述： CDK全称为细胞周期蛋白依赖性激酶，它必须与细胞周期蛋白（Cyclin）结合形成复合物，方能激活其激酶活性。具体而言，CDK4/6与Cyclin D结合形成复合物后，会磷酸化下游的视网膜母细胞瘤抑癌蛋白（RB）。在未磷酸化状态下，RB蛋白会结合并抑制转录因子E2F；而磷酸化导致RB构象改变，使其与E2F解离（释放E2F）。游离的E2F随即启动下游基因转录，从而驱动细胞周期从G1期向S期转换，促进细胞增殖。

值得一提的是，早期研究曾重点关注CDK2，认为其是更有潜力的靶点。然而CDK2抑制剂大多止步于二期研究，而CDK4/6抑制剂却成功应用于临床，这一结果确实超出当时许多学者的预期。

目前，临床上可选的CDK4/6抑制剂日益丰富。从最早的哌柏西利，到后续的阿贝西利、瑞波西利，再到我国自主研发的达尔西利，以及在瑞波西利基础上进行结构优化的新一代药物伏维西利，为临床医生提供了更多治疗选择。

在伏维西利的研发过程中，我们发现其相较于部分其他CDK4/6抑制剂展现出独特的优势，主要体现在其良好的安全性特征。具体而言，在消化道毒性方面，伏维西利的表现显著优于部分CDK4/6抑制剂。这是由于部分CDK4/6抑制剂相关的腹泻发生率较高，其中3级及以上腹泻的发生率或可达10%，这在一定程度上限制了其临床应用。而伏维西利在腹泻方面的副作用明显减轻，一项关键III期临床研究显示，其3级及以上腹泻的发生率记录为0%，在同类药物中表现突出。此外，在肝脏毒性方面，伏维西利也显示出相对更好的安全性特征。临床数据显示，使用伏维西利治疗的患者中出现3倍以上转氨酶升高的比例非常低，这表明其对肝功能的影响相对较小。

随着CDK4/6抑制剂种类的日益丰富，临床医生在拥有更多治疗选择的同时，也面临着药物选择的挑战。目前临床上可选药物包括原研的哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利，以及我国自主研发的达尔西利和结构优化的新一代药物伏维西利等。面对众多选择，临床决策需综合考量多个关键维度：首先是药物的有效性，这是实现治疗目标的基础；其次是长期使用的安全性，即药物的毒副作用特征；此外还需考虑药物的医保覆盖情况、经济性和临床可及性等因素。

需要特别强调的是，CDK4/6抑制剂必须与内分泌治疗联合使用才能充分发挥疗效。在绝经后患者中，通常需要与芳香化酶抑制剂（AI）等药物联合应用。从作用机制来看，CDK4/6抑制剂通过抑制RB蛋白磷酸化，阻断E2F通路，从而有效遏制肿瘤细胞增殖。同时，雌激素受体信号通路与cyclin D-CDK复合物之间存在密切的Crosstalk，ER转录激活可上调Cyclin D1水平，而Cyclin D1-CDK4/6复合物又可反向激活ER。这种双向促进机制决定了我们必须同时阻断这两条通路，即采用CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群（SERD），才能克服耐药，实现最佳的协同治疗效果。

在疗效评估方面，近期发表的P-VERIFY真实世界研究提供了重要证据。该研究基于美国Flatiron Health电子病历数据库，系统比较了哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利这三种CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂，在HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗中的疗效差异。这项大规模真实世界分析为临床用药选择提供了有价值的参考依据。

该真实世界研究的结果显示，三种CDK4/6抑制剂的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）高度一致，均在22.7至22.9个月的区间内，提示其临床疗效相当。在当前缺乏直接头对头随机对照试验（RCT）证据的背景下，这项真实世界数据为临床在不同CDK4/6抑制剂间进行选择，提供了重要的循证依据。当然，我们仍需更长期的随访数据来进一步确证这些发现，但基于现有证据，单就有效性而言，这三种药物均为临床合理的治疗选择。

而伏维西利相关研究提示，其疗效与其他CDK4/6抑制剂同样或较为接近*（备注：非头对头对比，请谨慎解读）。无论是联合AI，或在此基础上联合或不联合卵巢功能抑制剂（OFS）如戈舍瑞林，对于初治患者，经独立评审委员会（IRC）评估，其PFS虽尚未达到中位值，但已显示出显著优于未使用CDK4/6抑制剂对照组的结果。

除此之外，伏维西利在安全性方面展现出一定的独特性。既有数据显示，该药物在腹泻及肝毒性等关键不良事件的发生率和严重程度上，相较于部分同类药物可能具有优势。这一独特的安全性特征，是临床选择中的重要考量因素。当然，在未来，我们期待更多真实世界证据来进一步明确伏维西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的临床定位，以进一步确证其长期的临床应用价值。

总体而言，在制定个体化治疗方案时，我们需要全面评估药物的有效性和安全性特征，包括肝脏毒性、消化道等常见不良事件以及特殊毒性发生率。这些综合考量将有助于为患者选择最合适的治疗策略，在保证疗效的同时最大限度地降低治疗相关风险。

国谈甄选，价值回归

12月7日，新版国家医保药品目录调整结果尘埃落定。国家医保局始终坚持“价值购买”的核心理念，从“有效性、安全性、经济性、创新性、公平性”几大维度对申报药物进行了严苛的临床综合评价与遴选。

在此背景下，伏维西利作为国产创新药的代表，凭借其“结构优化带来的安全性突破”与“扎实的疗效证据”，高度契合国家评审标准，成功入保。这不仅是国家层面对其临床价值的官方背书，更极大优化了该药物的药物经济学属性。伏维西利转身为“惠民药”，显著提升了临床可及性，让更多中国HR+乳腺癌患者能够用得起、用得上这一“安全与疗效并重”的创新良药，真正实现了科技惠民的初衷。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Yael