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打破“单免”困境？林志宇教授前瞻晚期NSCLC后线治疗新机遇

2025年11月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已进入免疫治疗时代，PD-1/PD-L1抑制剂的应用显著改善了患者预后。然而，当前“单免时代”已遭遇瓶颈，部分患者的原发性或继发性耐药仍是临床面临的严峻挑战，尤其是PD-L1低表达/阴性以及免疫经治患者的疗效提升困难。

对此，【肿瘤资讯】特别邀请乐山市人民医院林志宇教授深入探讨NSCLC单免疫治疗耐药的常见机制，并重点阐释双免疫检查点抑制剂（双免）联合治疗在克服耐药、优化后线治疗中的应用价值，特别是全新一代双免治疗策略的潜力，以期为临床实践提供新的思路。

林志宇

乐山市人民医院

乐山市人民医院肺癌专业组组长主任医师
四川医学会肿瘤专委会委员
四川医学会姑息医疗学组组员
四川老年肿瘤专委会委员
四川医师促进会MDT专委会委员
四川介入专委会委员
擅长于肿瘤的新辅助化疗、术后辅助化疗、姑息性化疗以及内分泌、靶向治疗；针对不同的病种放化疗、化疗与靶向结合进行个体化治疗。擅长各种肿瘤的血管内介入，肺癌、肝癌及腹膜后良恶性肿瘤的微波射频消融治疗，在国内外期刊发表科研论文十余篇

免疫检查点抑制剂：临床获益的瓶颈与挑战

林志宇教授：免疫治疗现已成为主流，尤其随着国产免疫治疗药物的问世，其可及性和普及度显著提升，开启了中国的免疫治疗时代。在非小细胞肺癌等领域，免疫治疗应用近五年来取得了显著获益，与化疗相比，使晚期患者的五年总生存率（OS）提高至约20%。然而，当前“单免时代”已进入瓶颈期，无论是高表达还是低表达患者，5年OS率仍面临挑战。这与肿瘤微环境的复杂性密切相关：临床上将肿瘤分为易于响应的热肿瘤（免疫炎性型）和难以响应的冷肿瘤（包括有T细胞但无法识别癌细胞的免疫豁免型，以及没有T细胞浸润的免疫荒漠型）。这种肿瘤微环境的免疫抑制状态，导致了原发性耐药和继发性耐药。因此，目前急需找到新的策略，来打破僵局，尤其要改善免疫豁免型或免疫荒漠型这类冷肿瘤患者的治疗效果。

在PD-L1低表达或阴性（TPS < 1%）的NSCLC患者中，单药PD-1抑制剂的疗效有限。例如，在III期CheckMate 026研究中，免疫单药一线治疗PD-L1 ≥5%的患者，其总生存期（OS）并未优于化疗（HR 1.02）^[1]。同样，在 KEYNOTE-042研究的探索性分析中，针对PD-L1低表达（TPS 1%-49%）的亚组，免疫单药对比化疗也未能显示出显著的OS获益（HR 0.88）^[2]。

根据EXPRESS系列研究及一项中国大规模真实世界研究数据显示，国内真实世界中近80%的非小细胞肺癌受检患者PD-L1为低表达或阴性。这些数据有力地证明了，对于占比如此庞大的患者群体，单免疫治疗并非最佳选择，亟需更有效的治疗策略。

此外，对于一线免疫治疗后出现耐药的患者，单纯的抗PD-1再挑战治疗疗效非常有限。例如，2023年发表于《Thoracic Cancer》的一项纳入了2100名NSCLC患者的系统综述和荟萃分析显示，在免疫治疗进展后进行再挑战，其汇总客观缓解率仅为10%，中位无进展生存期（mPFS）仅为3.0个月^[3]。这些数据均强调了在单免耐药后，我们需要更强化的治疗方案。此外，多项III期随机对照研究也未能成功验证免疫联合抗血管TKI的二线治疗组合在一线免疫耐药后的确切效果。

双免疫检查点抑制剂（双免）：打破免疫逃逸的策略

林志宇教授：免疫治疗的抗肿瘤循环始于肿瘤细胞抗原的释放。这些抗原随后被抗原呈递细胞（APCs）摄取和呈递，从而激活T细胞。活化的T细胞在周围血管中循环，并归巢浸润至肿瘤微环境。T细胞在肿瘤内识别肿瘤细胞后，便发挥其杀伤作用。

然而，肿瘤细胞会通过免疫逃逸机制来对抗这种杀伤。其中，程序性死亡配体1（PD-L1）与程序性死亡受体1（PD-1）的结合是关键机制之一，它能够抑制T细胞活性，使其无法识别和杀伤肿瘤细胞。同时，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）也通过降低T细胞的初始活化和增殖，进一步促进免疫逃逸。

鉴于上述免疫抑制机制，科学界开发了抗PD-1联合抗CTLA-4的双免疫检查点抑制剂（双免）治疗策略。抗PD-1主要解除T细胞的抑制，而抗CTLA-4则通过增强T细胞的活化和增殖，协同强化抗肿瘤免疫反应，去除免疫抑制^[4,5]。

多项研究已证实双免治疗在NSCLC中的潜力。既往的临床数据显示，双免联合策略的疗效可能不受PD-L1表达水平的影响，甚至在PD-L1阴性的NSCLC患者中也显示了生存获益的潜力^[6-8]。一项针对双免治疗的荟萃分析进一步显示，与化疗对比，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4治疗能显著改善PD-L1 < 1%患者的总生存，这种显著的OS差异在PD-L1 > 50%的人群中同样可以观察到^[9]。

鉴于双免策略的理论优势和在一线治疗中的良好表现，其在单免耐药后的后线治疗中同样具有重要的探索价值和潜力，为PD-L1低表达或阴性以及一线免疫耐药的患者带来了新的治疗曙光。

全新一代双免策略：艾托组合抗体与强化治疗潜力

林志宇教授：在双免治疗策略不断演进的过程中，全新一代双免治疗策略——艾托组合抗体展现出独特的优势。艾托组合抗体采用2:1配伍组合的抗PD-1、抗CTLA-4抗体，旨在优化早先双免策略中抗体所存在的问题，通过合理的配比设计，实现协同抗肿瘤效果，同时良好控制毒性反应。其每周期仅需单次给药，每3周给药一次的便利性也提升了患者的依从性。

值得关注的是，艾托组合抗体在免疫经治患者中已展现出积极的临床数据。一项发表于《Journal of Hematology & Oncology》的I/Ib期研究纳入了468例多种实体瘤患者，其中约三分之一为免疫经治人群。在121例NSCLC患者亚组中，艾托组合抗体治疗的确认ORR达到14.0%，DCR达到44.6%^[10]。鉴于前文系统综述中提到的、单纯免疫再挑战策略在NSCLC患者中的汇总ORR仅为10%左右，艾托组合抗体在免疫经治人群中观察到的这一缓解数据（14.0%），显示了其作为一种强化治疗方案在克服单免耐药方面具有积极的探索潜力。

参考文献

[1] Carbone DP, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(25):2415-2426.
[2] de Castro J, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score ≥ 1% in the KEYNOTE-042 Study. J Clin Oncol. 2022;40(21):2333-2339.
[3] Feng Y, Tao Y, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge in non‐small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(29):2939-2949.
[4] Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition. Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106.
[5] Keam S, Turner N, Kugeratski FG, et al. Toxicity in the era of immune checkpoint inhibitor therapy. Front Immunol. 2024;15:1447021.
[6] Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. Lancet Oncol. 2021;22(2):198-211.
[7] Reck M, et al. ASCO 2024 Poster 8560.
[8] Brahmer JR, Lee JS, Ciuleanu TE, et al. J Clin Oncol. 2023;41(6):1200-1212.
[9] Zhao H, et al. Efficacy and safety of first-line PD-1/PD-L1 inhibitor in combination with CTLA-4 inhibitor in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer: a systemic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025;16:1515027.
[10] Zhao Y, et al. J Hematol Oncol. 2023;16(1):50.

责任编辑：肿瘤资讯-NY
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