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上海长征医院减远胜教授团队研究登顶《BMJ》治疗BRAF突变型肠癌的 "双靶双化" 长征方案

11月22日

2025 年 11 月 18 日，国际四大顶级医学期刊之一的《英国医学杂志》（ British Medical Journal，The BMJ），以“Targeted therapy in advanced BRAF mutated colorectal cancer : systematic review and network meta-analysis（晚期 BRAF 突变结直肠癌的靶向治疗：系统综述和网状 meta 分析）”为题，在线发表了海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）肿瘤科臧远胜、秦保东教授团队最新研究论著（RESEARCH）。该研究对治疗 BRAF 突变型肠癌的治疗方案进行了全面、深入的研究，为该类患者的疗效突破提供了原创“长征方案”的关键证据。

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上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授为该论文唯一通讯作者，秦保东副教授为第一作者，副主任焦晓栋副教授、王湛教授、柳珂副教授为共同第一作者，所有作者均来自于上海长征医院肿瘤科。

在肠癌患者中，BRAF 突变型约占 5 至 10%，其临床特点是进展迅速、疗效较差、生存期短。在既往，为了尽可能抓住稍纵即逝的治疗机会，国内外指南中的首选方案是“三药联合化疗+抗血管生成治疗”，也即将肠癌常用的三种化疗药物一次性全部用上，意图全力阻击这种难治性肿瘤的进展，可见该类肿瘤的凶险，实际上，很多病情快速进展的肠癌，都可能是 BRAF 基因突变在其中作祟。目前，指南要求对所有的肠癌患者的组织标本都进行 BRAF 基因突变检测。但最大的困境是，尽管针对该类肿瘤的治疗在全球范围内已经并继续开展着大量研究，方案的总体有效率大多徘徊在 20 至 40%，亟待突破。

对 BRAF 突变型肠癌的治疗有两种主流观点：一种认为，该型肠癌由于 BRAF 突变强烈激活了癌细胞的快速增殖，因此治疗方案应以强力压制细胞增殖的化疗乃至多药联合化疗为主，这是一种“突变结果导向”的治疗方案，也正是既往指南中的方案；另一种认为，既然癌细胞增殖力强的原因是 BRAF 基因的驱动，因此治疗方案应以强力压制突变信号的靶向乃至多药靶向联合为主，这是一种“增殖原因导向”的治疗方案，但疗效仍差强人意。

上海长征医院臧远胜、王湛教授经过大量基础研究和临床探索，提出了以肠癌常用三种化疗药物中的两种特定药物，联合肠癌常用多种靶向药物中的两种特定药物，开发出“双药化疗联合BRAF/EGFR 双靶治疗方案（双靶双化） ” 的 “ 长征方案 ” ——“ IMPROVEMENT 方案”，并开展了单中心 II 期原创临床研究。结果证实，该方案的有效率达 85%，相关研究于 2022 年发表于《欧洲癌症杂志》（EJC），被引用写入 BRAF 肠癌治疗方案的欧洲专家共识。

由于针对 BRAF 突变肠癌的研究众多，虽然“IMPROVEMENT 方案”的疗效从数据上更优，但缺乏与其他更多方案的比较，因此，还缺乏将“双靶双化”方案推上“最优解”的关键循证医学证据。为此，臧远胜、秦保东教授团队开展了目前纳入最大样本量 BRAF 突变肠癌治疗方案的研究探索，以期回答 5 个科学问题：①靶向治疗是否为该类患者必需？ ②该类患者的信号通路相关靶点有 BRAF、 MEK、EGFR 等，如何选择？③仅靶向治疗足够吗，如果要加化疗，加几个、加哪几个化疗药物能使患者获益最大？ ④靶向治疗应尽早启动，还是后续保底？⑤“双靶双化”方案的安全性如何？

而通过一项研究解决上述问题的有效方法，就是整合所有 BRAF突变肠癌研究数据进行网状荟萃分析。而通过一项研究解决上述问题的最佳也是唯一方法，就是整合所有 BRAF 突变肠癌研究数据进行网状荟萃分析，然而这项工作对数据规模和统计方法都提出了极高要求，同时面临模型架构复杂、统计验证层级多的技术瓶颈。为此，团队构建了目前样本量最大的 BRAF 突变晚期肠癌研究队列（涵盖 4633 例患者），创新性地采用三重研究模型——单臂荟萃分析、直接配对荟萃分析与间接网状荟萃分析相互印证，基于两个关键维度（一线治疗、二线及后线治疗）系统追踪评估五大临床终点（总生存期、无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率与 3 级以上不良事件），全面解析不同治疗方案的疗效与安全性。

研究首次通过多模型交叉验证确认：EGFR/BRAF 双靶治疗是 BRAF 突变肠癌的核心治疗基石。值得关注的是，长征医院肿瘤科设计的“双靶双化”方案，在系统性评估中展现出优秀的治疗效果与可控的安全性，被证实为该难治性肠癌人群的首要选择。此外，研究创新性地提出“分层强化、后线降阶”的治疗策略：一线推荐采用“双靶双化”的相对高强度模式，后线则可采用“双靶去化疗”的优化方案，在保证疗效的同时显著提升治疗耐受性。

全文循证医学证据量及研究深度在一定程度上填补了该领域系统性循证医学证据的空白，为临床决策提供了有力的数据支撑。 RESEARCH 正文 16 页，结论包含了 6 张正文主图/表及长达 110 页的图表附件材料。这项研究不仅明确了长征原创“双靶双化”方案及欧美原创类似“双靶双化”方案在 BRAF 突变肠癌中的核心地位，对比验证了“长征方案”最高客观有效率的数据，其多层次分析框架与个体化治疗建议更为现行指南提供了高级别循证依据，对推动该难治癌种的精准治疗具有重要意义。

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一线和二线或后线治疗不同方案的疗效比较

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一线治疗不同方案的疗效比较

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一线和二线或后线治疗中不同方案疗效和安全性的贝叶斯排名

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一线和二线或后线治疗中不同方案疗效和安全性的累积排名表

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二线或后线治疗方案的疗效比较

BMJ 杂志是全球四大顶级医学期刊之一，有着 180 余年的历史，以发表循证医学证据为核心，强调研究证据对临床决策的支持作用，注重研究方法的严谨性，尤其在临床实践指南制定中具有重要影响力”。此次臧远胜、秦保东教授团队研究成果论著登顶 BMJ 杂志，不仅为改善 BRAF 突变型肠癌的疗效提供了“长征方案”的关键证据，同时也体现了国内学者在疑难肿瘤领域的研究水平得到了国际顶级平台的认可。

上海长征医院减远胜教授团队研究登顶 《BMJ》治疗BRAF突变型肠癌的 "双靶双化" 长征方案

上海长征医院减远胜教授团队研究登顶《BMJ》治疗BRAF突变型肠癌的 "双靶双化" 长征方案