从化疗的初步探索，到以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗为代表的靶向治疗开启“黄金时代”，再到如今抗体药物偶联物引领的精准治疗新纪元，HER2阳性乳腺癌的治疗策略持续演进，患者预后已得到显著改善。然而，临床挑战依然存在：研究显示，即使经过曲帕双靶或T-DM1标准辅助治疗，仍有约20%的高危患者面临复发风险。
在早期乳腺癌的治疗中，治愈机会尤为珍贵。奈拉替尼作为一种口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗中展现出显著获益，已获国内外多部权威指南优先推荐。2024年6月，中国籍奈拉替尼（汉奈佳®）正式获批上市，标志着我国HER2阳性早期乳腺癌治疗领域迈入新阶段。该药物的上市不仅显著提升了强化辅助治疗的可及性，更通过临床实践推动了治疗理念的更新，为我国早期乳腺癌患者治愈率的提升提供了重要保障。在此背景下，【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心王树森教授与上海市第十人民医院盛湲教授，共同探讨新时代背景下奈拉替尼在HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗中的价值与前景。
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇， 其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等杂志发表SCI论文多篇
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项
上海市第十人民医院甲乳外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
上海市医学会外科分会乳腺学组副组长
上海市医学会普外科专科分会甲状腺外科学组副组长
上海市数理医学学会乳腺癌精准诊疗专业委员会主任委员
上海市数理医学学会甲状腺癌精准诊疗专业委员会副主任委员
Q1.HER2阳性乳腺癌治疗领域的进展是近年来肿瘤靶向治疗最成功的范例之一。其治疗策略已经从单一的化疗，发展到以抗HER2靶向治疗为核心的精准医疗模式，患者的预后得到了翻天覆地的改善，那么首先，请您介绍当下HER2阳性乳腺癌的整体治疗现状是怎样的？
王树森教授：HER2阳性乳腺癌在乳腺癌总体中占比约为20%至25%。自上世纪80年代起，研究证实HER2不仅是重要的预后因素，也与肿瘤侵袭和转移密切相关，HER2阳性患者的生存预后显著差于HER2阴性患者。因此，针对HER2的靶向治疗研究逐步展开。随着抗体技术的发展，1998年首个HER2靶向药物——曲妥珠单抗成功问世，标志着HER2阳性乳腺癌的治疗开始迈入快速发展阶段。
此前，在HER2阳性乳腺癌晚期治疗方面，若仅采用化疗，疗效极为有限。而H0648g等关键研究证实，在化疗基础上联合曲妥珠单抗，可显著提高客观缓解率（ORR），并延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
在HER2阳性乳腺癌早期辅助治疗领域，HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831及BCIRG 006等四项重要临床研究一致表明，在辅助化疗基础上加用曲妥珠单抗，可进一步提高治愈率，显著延长无病生存期（DFS），从而确立了抗HER2靶向治疗在早期HER2阳性乳腺癌中的标准地位。后续研究如APHINITY试验进一步显示，在单靶治疗基础上联合双靶治疗，改善DFS，提升疗效。
此外，KATHERINE研究针对新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的患者，证实术后采用抗体药物偶联物（ADC）T-DM1相较于继续使用曲妥珠单抗，可进一步改善DFS。目前，诸如DESTINY-Breast05、DESTINY-Breast11等研究也正在探索新型ADC药物在早期乳腺癌领域的应用前景。
总体而言，当前HER2阳性早期乳腺癌的治疗效果持续提升，治疗手段日益丰富，治疗目标不断向更高标准迈进。尽管从单靶、双靶到ADC药物的应用显著改善了患者预后，部分高危人群仍面临复发转移的风险。因此，我们仍需探索更多治疗策略与理念，以进一步改善这部分患者的临床结局。
Q2. 基于您刚才谈到的当下HER2阳性乳腺癌的整体治疗现状，那么在此背景下，您认为早期eBC中“强化/延长辅助”策略应处于怎样的临床定位？
王树森教授：如前所述，HER2阳性早期乳腺癌的治疗手段已取得长足进展：无论是从单靶到双靶，抑或对于新辅助治疗未达病理完全缓解（non-pCR）的患者，将辅助治疗替换为ADC药物。然而，这些策略均集中在术后一段相对有限的治疗期内，部分高危患者经过辅助治疗后仍存在残余复发风险，这就为开展“强化/延长辅助”策略以进一步提升疗效提供了空间。
在这方面，ExteNET研究为我们提供了重要证据。该研究聚焦于HER2阳性早期乳腺癌患者，在完成曲妥珠单抗辅助治疗一年后，继续使用奈拉替尼进行为期一年的强化治疗。
奈拉替尼作为一种小分子TKI，与单克隆抗体相比，具有更好的血脑屏障透过能力，可降低脑转移风险。ExteNET研究结果显示，在高危患者群体中——如新辅助治疗后未达到pCR、淋巴结阳性或肿瘤直径大于2cm的患者——在标准辅助治疗结束后接受一年奈拉替尼强化治疗，可进一步改善DFS，提高治愈率。该研究还显示，与安慰剂组相比，奈拉替尼组的中枢神经系统复发率有所下降。
因此，ExteNET研究提示我们，对于HER2阳性早期乳腺癌，除了初始辅助治疗阶段的策略外，在标准治疗结束后采用奈拉替尼进行延长强化，是另一种有效的治疗路径。这一模式尤其适用于高危人群，如淋巴结阳性、肿瘤较大或HR阳性的患者。基于该研究的阳性结果，目前国际与国内指南均已将这一策略纳入推荐，并在临床实践中得到广泛应用。
Q3. 对于早期乳腺癌患者的临床治疗，始终都以“治愈”为目标。而就目前数据来看，尽管患者历经标准治疗但仍有部分患者最终面临复发。那么您是如何在临床上界定高复发风险人群，并据此决定是否进入强化/延长辅助？
盛湲教授：近二三十年来，HER2阳性乳腺癌的整体治疗效果已显著提升。然而，早期乳腺癌治疗的核心目标在于“治愈”。而在接受抗HER2治疗的过程中，仍有约20%的患者出现复发，这部分人群是临床高度关注的重点。根据多项指南及临床研究，HER2阳性乳腺癌的高危状态主要依据以下几个因素进行界定：
第一，淋巴结状态。淋巴结阳性的HER2阳性患者，其复发风险相对较高，因此在术后辅助治疗的全程管理中需予以特别重视。第二，新辅助治疗后的病理反应。部分患者在接受包含抗HER2治疗的新辅助方案后，术后病理评估non-pCR，这类患者同样属于高复发风险人群，需要进一步加强治疗策略。此外，部分患者存在肿瘤体积较大或术后病理提示多个高危因素，也需纳入高危人群管理范畴。总体而言，对于具备上述高危因素的患者，术后采取强化或延长辅助治疗显得尤为关键，旨在进一步降低复发风险，提升长期生存率。
Q4. 您认为，奈拉替尼在高危人群的治疗中扮演着怎样的角色？它的作用机制具有怎样的特点？其临床价值又体现在哪些方面？
盛湲教授：在探讨奈拉替尼的治疗价值之前，我们有必要简要回顾HER2阳性乳腺癌的围手术期抗HER2治疗路径。当前，在新辅助及辅助治疗阶段，以单克隆抗体为基础的抗HER2靶向治疗已取得显著成效。然而，正如之前所提到的，即使在规范治疗后，仍有一部分高危患者面临复发转移或耐药问题。在这种情况下，小分子TKI的价值就显得尤为重要。
奈拉替尼作为代表性TKI药物，不仅能有效抑制HER受体，还可进入细胞内，阻断多种受体的磷酸化位点，从而应对单克隆抗体治疗后出现的耐药问题。因此，对于已完成标准辅助治疗（包括单靶或双靶方案）但仍具有高危因素的HER2阳性患者，我们建议采用奈拉替尼进行强化治疗，以进一步提升整体治疗效果。
Q5. 在晚期HER2阳性乳腺癌的治疗中，随着抗体与ADC的深度应用，疾病生物学特征与耐药模式正在发生显著变化。请您从临床观察与诊疗实践出发，谈谈当前对于二线及二线后的治疗选择，主要面临怎样的困境？基于此，小分子pan-HER TKI如奈拉替尼又有着怎样的临床价值？
王树森教授：晚期与早期的治疗模式存在根本差异：早期以治愈为目标，强调在有限时间内采用高强度治疗；而晚期乳腺癌目前仍难以根治，治疗目标在于通过序贯应用多种治疗手段，尽可能延长患者生存并改善生活质量。
在晚期阶段，治疗选择“越多越好”是临床共识。患者常常需要接受多线治疗，在临床实践中甚至可能多至十线以上。因此，我们亟需更多有效的后线治疗方案。
目前，HER2阳性晚期乳腺癌的一线与二线治疗已有标准推荐，例如通常采用双靶联合化疗，也可能包括特定ADC药物。然而，三线及后线治疗尚缺乏统一标准，更多依赖个体化选择。
在此背景下，小分子pan-HER TKI如奈拉替尼，因其独特的作用机制——不同于大分子单抗与ADC药物——在后线治疗中具有潜在价值。现有部分研究显示，在后线治疗中采用TKI联合化疗，相较于单纯使用大分子单抗联合化疗，可改善疗效并延长PFS。此外，TKI与ADC药物的联合使用也在探索中，并显示出初步潜力。
因此，尽管当前二线治疗已有标准方案，但随着治疗线数推进，小分子TKI在后线治疗中应占有一席之地。我们期待未来通过更多临床研究，进一步明确TKI在晚期HER2阳性乳腺癌后线治疗中的应用场景、联合策略与整体疗效，为患者提供更多治疗选择。
Q6：药物可及性是肿瘤患者持续接受治疗并获得长期生存获益的重要保障。目前，奈拉替尼已完成全国范围内的招标挂网与医保准入，显著提升了药物的可及性与可支付性。您认为，国产奈拉替尼的广泛可及将对HER2阳性乳腺癌患者的治疗路径与临床格局带来怎样的积极影响？
盛湲教授：奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌的临床价值已获多项研究证实，并广受认可，尤其是其在强化辅助治疗领域的突出表现。近年来中国抗肿瘤药物的研发水平已跻身世界前列。从St. Gallen国际乳腺癌会议到美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，再到我们本土的上海国际乳腺癌论坛（SIBCS），以奈拉替尼为代表的国产创新药物相关研究不仅频频亮相各大学术舞台，其临床价值也在真实世界实践中日益凸显。
在此重要基础上，中国籍奈拉替尼成功实现医保覆盖，标志着我们在提升药物可及性方面迈出了关键一步。这一进展不仅确保了药物的稳定供应和临床可靠性，更实质性地减轻了患者的经济负担，使得更多符合治疗指征的患者能够受益于这一创新疗法。
因此，在当前的临床实践背景下，对于已完成标准辅助治疗（包括单靶或双靶方案）的HER2阳性早期乳腺癌患者，奈拉替尼作为强化辅助治疗的重要选择，应当得到临床医师的充分重视和规范应用。这一治疗策略的普及实施，将有望进一步改善我国HER2阳性乳腺癌患者的整体预后，优化治疗路径格局。
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