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双星耀映，免疫新生：解码首个肺癌双免疫疗法，开启“免化疗”长生存时代

2025年12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语：在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗版图中，免疫疗法的崛起无疑是革命性的里程碑。然而，探索的脚步从未停歇。2025年7月，随着纳武利尤单抗与伊匹木单抗双免联合方案在中国获批，晚期NSCLC一线治疗正式迈入“去化疗”时代。这一突破不仅为不耐受或不愿接受化疗的患者带来了全新的希望，更凭借其在特定突变人群中的卓越表现，引领我们走向更精准、更个体化的免疫治疗新前沿。肿瘤资讯特邀请上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授深入解读这一双免方案背后的关键研究，探讨其临床优势，并展望其未来发展方向。

李子明教授

主任医师、肿瘤学博士、博士生导师

上海市胸科医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会青委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委
中国抗癌协会免疫治疗专委常委兼秘书长、肿瘤内科学专委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人（青年）、上海市人才发展基金、上海市浦江人才计划、上海市卫健委优秀学术带头人
作为项目负责人主持：国家自然科学基金面上项目2项，国家自然科学基金青年项目1项，上海市自然科学基金项目1项；国家重点研发计划子课题1项，国家科技重大专项青年科学家项目子课题1项等
获得上海市科技进步一等奖（第3完成人），上海医学科技一等奖（第3完成人），中华医学会科技二等奖（第2完成人），中国抗癌协会一等奖（第4完成人）等科研奖励
以第一作者发表：Lancet Oncol, Lancet Respir Med，Signal Transduct Target Ther，Cancer Cell，J Clin Onco，Nat Commun等；以通讯作者发表：Ann Surg Oncol，Ther Adv Med Oncol，Transl Lung Cancer Res等。

双免方案六年随访，铸就生存奇迹

李子明教授：CheckMate-227研究是全球首个评估双免疫方案用于NSCLC一线治疗的III期临床研究，也是该领域迄今随访时间最长的III期研究之一（中位随访>6年），评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比含铂化疗的疗效与安全性¹。研究结果显示在PD-L1≥1%患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可显著改善中位总生存期（mOS）,达到17.1个月（化疗组为14.9个月，风险比[HR]=0.79，P=0.007）。在该领域迄今为止最长的6年随访中，其 5年OS率达24%，6年OS率达22%。

图1 CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的OS.png

图1 CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的OS

在PD-L1≥1%患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组可实现持久缓解，中位缓解持续时间（mDoR）超2年（24.5个月，化疗组为6.7个月），27%的患者缓解持续时间高达6年，提示该方案可维持长期获益。

图2 CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的DOR.png

图2 CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的DOR

安全性方面，双免疗法的安全性可控可管理， 3-4级TRAE发生率为33%（化疗组36%）。

表1 Checkmate227研究安全性结果

双免为患者“减负”，提效更精准

李子明教授：免疫联合化疗方案为驱动基因阴性NSCLC患者带来了显著的生存获益，但是临床实践中仍存在不少挑战：晚期NSCLC经化疗治疗后会产生血液系统毒性、胃肠道毒性及肾脏毒性等，影响患者的治疗和生活质量。肺癌患者确诊时的中位年龄为71岁，超70%肺癌患者年龄>65岁，且存在身体状况不佳的情况，无法耐受化疗方案。回顾性研究表明，超1/3的晚期NSCLC患者因不耐受化疗而无法从免疫联合化疗中获益。另外携带STK11、KEAP1 等特殊基因突变的患者获益有限²。因此，仍需更多手段进一步拓展获益人群。

CheckMate-227研究证实，双免去化模式可以减少化疗带来的毒性，提升患者生活质量，为拒绝或不耐受化疗的患者提供了一种新选择。CheckMate-227研究显示，对于STK11突变患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组相比化疗降低死亡风险22%，中位OS为10.8个月；对于KEAP1突变患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组相比化疗降低死亡风险达69%，4年OS率达44%³。该方案填补了治疗空白并为精准治疗提供了循证依据。

图3 CheckMate-227研究STK11突变和KEAP1突变患者的OS.png

图3 CheckMate-227研究STK11突变和KEAP1突变患者的OS

KEAP1/STK11检测亟待升级，

精准力度还需加码

李子明教授：KEAP1/STK11位点检测：KEAP1变异类型以错义突变为主，STK11变异类型以截短突变为主，部分KEAP1/STK11突变呈“双打击”，基因功能完全丧失^4-6。NGS大Panel 相较传统检测技术在识别此突变类型上有较大优势。但目前KEAP1/STK11突变检测仍面临多种挑战，如检测观念不高，血液与组织样本间一致性不足，实验室间判读差异大等⁷。未来需要提升检测意识并优化Panel设计，促进KEAP1/STK11突变的系统识别与精准分层。

诺奖启示，展望CTLA-4抑制剂未来蓝图

李子明教授：KEAP1功能缺失时CD8+T细胞浸润显著减少，STK11突变引起肿瘤免疫微环境中Treg浸润增多，均呈现冷肿瘤特征，其核心免疫特征为低PD-L1表达和效应细胞浸润缺失。因此，对于KEAP1/STK11突变人群，单免或免疫化疗难以产生有效药物应答^8-10。

科学家发现大量抑制性髓系细胞和Treg细胞构成的物理和功能屏障，是形成KEAP1/STK11突变人群“免疫豁免”状态的核心原因。2025年诺贝尔生理学或医学奖颁给Treg的发现者，靶向Treg的肿瘤治疗方案受到越来越多的关注，通过清除或灭活肿瘤浸润性Treg细胞来增强抗肿瘤免疫治疗的研究正在持续开展。

抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗可协同增效，可增加CD4+T细胞亚群，增强免疫激活作用，提高免疫治疗疗效；而且二者可同步作用于免疫应答的“启动”和“效应”阶段，有效克服KEAP1/STK11突变导致的免疫逃逸。基于这样的机制，O+Y药的联合应用可以给这类患者带来显著临床获益11-13。

参考文献

1. Ramalingam SS, et al. 2023 WCLC #OA14.03.
2. Skoulidis F, et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
3. Ramalingam S et al. 2021 ESMO IOl. Abstract 4O.
4. Ricciuti B, et al. J Thorac Oncol. 2022;17(3):399-410.
5. Laderian B, et al. Oncologist. 2020;25(9):733-737.
6. Van Loo P, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(39):16910-16915.
7. Sholl LM, et al. J Thorac Oncol. 2017;12(11):1636–1648
8. Kitajima S, et al. Cancer Discovery. 2019;9(1):34-48.
9. Li A, et al. J Thorac Oncol. 2023;18(2):228-242.
10. Snell LM, et al. Immunity. 2017;46(4):598-609.
11. Cheng W, et al. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54.
12. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
13. Wei SC, et al. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.

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责任编辑：CY
排版编辑：Niko