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乳益同行·全球视野丨HER2低表达/超低表达乳腺癌的治疗进展

11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：ONCO思享会

在既往的临床实践中，HER2的表达状态被简单地二分为阳性与阴性，导致占乳腺癌人群超50%的HER2低表达患者被归入HER2阴性范畴 ^[1] 。这些患者的治疗策略与HER2阴性患者相同，在二线以及之后的治疗选择上比较有限，最后只能使用疗效有限且副作用较大的化疗，使得这一庞大群体的特异性治疗需求长期未能得到满足。

豁然开朗：

DB-04研究确立HER2低表达治疗亚型

这一治疗格局的变革源于DESTINY-Breast04（DB-04）这一项随机、多中心、III期临床试验的里程碑式结果 ^[2] 。该研究证实，对于既往接受过治疗的HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH -）不可切除和/或转移性乳腺癌患者，与医生选择的化疗方案相比，HER2 抗体缀合药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在激素受体阳性（HR+）队列中，T-DXd组中位PFS较化疗组延长4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51），中位OS延长6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64）。这一证据确立了HER2低表达作为一个新的、可靶向的治疗亚型。

更进一步：

DB-06研究前移治疗线数、拓宽获益人

在此基础之上，DESTINY-Breast06（DB-06）研究将入组人群扩展至HER2超低表达（IHC 0+）的患者，并前移治疗疆界，聚焦于一线内分泌治疗失败后的HR+人群。研究再次取得阳性结果，与化疗相比，T-DXd治疗同样显著改善了HER2超低患者的中位PFS（13.2个月 vs 8.3个月） ^[3] 。同时，无论是否存在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突变，在接受T-DXd治疗的低表达/超低表达患者中均观察到与总人群一致的获益 ^[4] 。该研究进一步夯实了T-DXd在更广泛HER2表达谱系中的治疗地位。

精准施策：

国内外权威指南明确T-DXd治疗地位

基于上述高级别循证医学证据，最新版的国内外权威临床指南（如NCCN、ESMO及CSCO指南）均已将T-DXd列为HR+、HER2低表达晚期乳腺癌二线首选方案。此外，NCCN和ESMO指南还将T-DXd的应用次序前移至一线，并将应用范围扩大至HER2超低表达患者。这些进展标志着乳腺癌的HER2分型正在从“三分法”进入“四分法”时代，无疑是精准诊疗理念的深刻实践。

针对HER2低表达/超低表达乳腺癌的治疗进展，我们特别邀请了日本福岛医科大学 Shigehira Saji教授、 青岛大学附属医院 王海波教授 为我们分享临床实战经验。

对于HR+/HER2-low晚期乳腺癌，DB06研究证实了T-DXd的显著获益，将治疗时机前移至晚期阶段未接受过化疗阶段，且拓展到了HER2-ultralow人群。请王海波教授谈谈，在内分泌治疗失败后，如何基于最新证据优化治疗策略？

王海波教授

在过去，HR+晚期乳腺癌患者在内分泌治疗失败后，主要依赖化疗，但其毒副作用较大，且疗效往往不理想；CDK4/6抑制剂跨线应用的mPFS也往往不足半年；虽然也可基于基因检测结果选择PARP抑制剂等靶向药物，但在国内仍面临药物可及性的限制。

DB06研究为解决这一临床困境提供了重要依据。该研究证实，T-DXd在内分泌耐药人群中表现出显著疗效，不仅大幅延长了mPFS（13.2个月 vs 化疗8.1个月），还将客观缓解率（ORR）提高了近一倍（57.3% vs 31.2%）。更重要的是，DB06突破了对HER2表达水平的传统限制，无论HER2-low还是HER2-ultralow，T-DXd均显示出临床有效性。此外，该药物还展现出克服某些耐药机制突变的潜力，在PI3K/AKT通路突变、ESR1突变及BRCA1/2突变亚组中一致有效。

DB06研究的结果重塑了HR+乳腺癌内分泌治疗耐药后的治疗格局。对于这类患者，T-DXd已成为高效且可靠的治疗选择，为临床实践提供了重要的新方向。

请您结合日本临床实践，谈谈T-DXd在HR+/HER2-low（含HER2-ultralow）晚期乳腺癌中的应用。

Saji 教授

T-DXd在日本已于今年8月25日获批用于至少接受过一种内分泌治疗后的HER2-low或HER2-ultralow患者，该适应症将T-DXd的应用进一步前移。同时也引发了一个重要的议题：不同医疗机构之间HER2表达评判标准可能存在差异，如何实现HER2-low和HER2-ultralow评判的同质化，这需要进一步的规范。

在治疗管理方面，我们依托既往T-DXd的应用经验，特别注重不良反应的监测与防控。例如针对ILD，我们建立了系统的随访监测方案，包括每月进行SP-D和KL-6检测，每两个月开展胸部CT检查，旨在尽早发现并进行干预，确保治疗的安全性。这些管理策略，现已逐步融入HER2-low或HER2-ultralow乳腺癌的治疗中，为更多患者提供更有效、更安全的治疗选择。

参考文献

1.Shaaban AM, Kaur T, Provenzano E. Medicina (Kaunas). 2025 Apr 1;61(4):644.

2.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.

3.Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.

4.Wu J, Yin H, Yang JZ, et al. Personalized circulating tumor DNA analysis as predictor of efficacy of neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer: A prospective study (NCT06479460). 2025ASCO e12604.