结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。2022版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例24万。大多数患者确诊时已发生转移，导致预后不佳。近年来，免疫疗法的深入研究为错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）晚期CRC患者带来了显著生存获益。目前，多项免疫联合治疗的研究正在进行中，旨在进一步实现疗效升级，并改善占比95%的错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型转移性CRC（mCRC）患者的预后，这些研究为临床实践提供了重要的循证医学支持。
《Hi Strong-消化道病例精粹》系列专栏深入剖析消化道肿瘤免疫治疗优秀临床病例，分享宝贵临床经验，以期共同推动消化道肿瘤免疫治疗学科发展，助力“健康中国2030”战略目标的实现。
江苏大学附属医院腹部肿瘤科，主治医师，讲师，博士研究生在读
镇江市医学会第七届肿瘤学专业委员会秘书
镇江市医学会第七届肿瘤学专业委员会青年委员会委员兼秘书
一作参与发表SCI 2篇，中文2篇，参与省级以上课题6项，获得江苏省肿瘤科学技术奖二等奖
2023年至江苏省肿瘤医院进修妇科放疗
病例介绍
基本情况
患者，白XX，女性，75岁。既往体健，ECOG评分为1分。
个人史和家族史
否认肿瘤及遗传病史。
主诉
患者因“排便习惯改变1月”于2024年7月26日入院。
现病史
2024年7月26日胃镜示：慢性浅表－萎缩性胃炎伴糜烂；肠镜示：距肛门10cm～13cm处黏膜不规则隆起，占据1/3肠腔。活检病理提示为：腺癌。
免疫组化结果显示
pMMR，Ki-67（75%），Her-2（0）。
辅助检查
2024年7月26日胸腹部增强CT提示：直肠壁局部增厚伴强化，周围结节样淋巴结（考虑MT），肝门部及腹膜后、双侧腹股沟淋巴结。
2024年7月27日直肠增强MRI提示：直肠中下段管壁增厚强化（考虑MT）伴周围淋巴结增大，拟T3bN2Mx期，MRF（+）。
2024年8月2日行PET-CT检查：1、直肠壁不均匀增厚伴FDG代谢增高，符合直肠Ca表现。2、病灶周围及双侧盆壁小淋巴结伴FDG代谢增高，考虑转移。3、腹腔及腹膜后散在淋巴结，FDG代谢轻度增高，部分转移待排。
实验室检查及基因检测：血清肿瘤标志物均正常。
后期完善基因检测：RAS野生型，BRAF V600E突变，MSS，POLE/POLD1阴性，UGT1A1杂合子。
临床分期及诊断
直肠腺癌cT3N2aMx IIIA期（IV期？）。RAS野生，BRAF V600E突变，MSS，POLE/POLD1阴性。
诊疗经过
新辅助放化疗
经MDT讨论，建议行新辅助放化疗。
2024年8月5日行输液港置入术，并予mFOLFOX6化疗：奥沙利铂120mg ivgtt d1，亚叶酸钙 0.5g ivgtt d1，5-FU 0.5g iv 3.5g civ 46h。
2024年8月19日基因检测结果回报（BRAF V600E突变），加用贝伐珠单抗300mg ivgtt d1+mFOLFOX6化疗。
2024年8月27日至2024年10月4日予直肠癌新辅助放疗，直肠肿瘤+盆腔淋巴结引流区（髂总、髂内外、骶前、闭孔），剂量：46.8Gy/26Fx，同时口服卡培他滨1g bid同步化疗。
2024年10月17日予mFOLFOX6化疗。
此阶段治疗期间，患者耐受性良好，期间因I~II度血白细胞减少予升白细胞治疗，无明显消化道反应及神经末梢毒性反应，无高血压、蛋白尿等。
疗效评估：2024年10月30日复查CT及MRI，影像评估提示病灶较前明显缩小（肿瘤缩小43%，盆腔淋巴结退缩），疗效评估为部分缓解（PR）。
鉴于其BRAF V600E突变为预后极差因素，患者方咨询了中山大学肿瘤防治中心。外院专家建议“暂缓手术，原方案+免疫治疗”。
巩固治疗
采纳外院建议后，MDT决定为患者升级为“化疗+抗血管+免疫”三药联合的强化巩固治疗方案。
2024年11月2日至2025年3月28日予斯鲁利单抗200mg ivgtt d1+贝伐珠单抗300mg ivgtt d1+mFOLFOX6方案化疗10周期。
化疗后反复因I~II度血白细胞减少升白细胞治疗，无明显消化道反应及神经末梢毒性反应，无高血压、蛋白尿，无免疫相关不良事件（irAE）等。
疗效评估：2025年3月13日复旦大学附属肿瘤医院PET-CT提示：直肠癌治疗后，直肠和乙状结肠条索状FDG代谢增高，建议结合肠镜，腹膜后、双侧髂血管旁和腹股沟区小淋巴结，未见明显FDG代谢增高。疗效评估为完全缓解（CR）。
腹膜后淋巴结消失，既往考虑转移（？）。MDT再次讨论，诊断修正为：直肠腺癌 cT3N2aM1 IVA期。
2025年3月27日，我院肠镜病理提示：（距肛门7cm）隐窝结构紊乱，隐窝数量减少，黏膜间质炎细胞中度增多，轻度活动伴糜烂，局灶肉芽组织增生及炎性渗出物，未见隐窝炎及隐窝脓肿。
维持治疗
鉴于患者已达CR，MDT再次讨论，建议行维持治疗，并对腹膜后淋巴结引流区放疗。
2025年3月31日至2025年5月4日，患者予腹膜后淋巴结引流区调强放疗（DT 45Gy/25Fx）。2025年3月28日、4月15日、5月12日、6月3日予斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨同步治疗。放疗结束后，于2025年5月检测MRD为阴性。
后续随访
患者继续维持治疗。期间出现腹泻（暂停卡培他滨）及一过性肝功能异常（2025年7月25日于外院保肝治疗后好转），未见明显骨髓抑制及消化道反应。
2025年7月复查CT，影像评估稳定，持续CR。
病例小结
本例患者为75岁高龄女性，诊断为pMMR/MSS、BRAF V600E突变的晚期直肠癌，该分型是临床公认预后差、治疗棘手的类型之一。患者接受了多学科协作下的全程管理，在新辅助治疗（mFOLFOX6+贝伐珠单抗+放疗）获评PR后，鉴于其BRAF V600E突变的预后不良因素，行“斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+mFOLFOX6”三药联合方案进行强化巩固治疗，10周期后实现了CR。后续采用“斯鲁利单抗+贝伐+卡培他滨”维持治疗，并行巩固放疗，最终达到了MRD阴性。整个治疗全程患者耐受性良好。
专家点评
江苏大学附属医院腹部肿瘤科主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员
中国抗癌协会胃癌专委员会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗分会常委
江苏省肿瘤科医疗质控中心委员
江苏省研究性医院学会生物治疗学专委会常委
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委会常委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会常委
江苏省医院协会肿瘤医院分会常务委员
镇江市医学会五届肿瘤专委会主任委员
镇江市肿瘤科质控中心主任
李小琴教授：本例患者的诊疗过程为pMMR/MSS型mCRC的临床实践提供了极其宝贵的经验，尤其是在预后极差的BRAF V600E突变亚型中取得了令人振奋的成果。
患者为高龄女性，且分子分型为pMMR/MSS合并BRAF V600E突变。众所周知，pMMR/MSS型结直肠癌是典型的免疫“冷肿瘤”，对PD-1单药治疗不敏感；而BRAF V600E突变更是与原发耐药、疾病快速进展、生存期短密切相关。这种“冷上加冷”的组合，是临床实践中的巨大挑战。该病例的MDT团队展现了非凡的洞察力和果断的决策。在标准新辅助治疗取得PR后，团队并未满足于此，而是深刻认识到BRAF V600E突变的巨大威胁，做出了“暂缓手术、强化系统治疗”的关键决策。
该病例的成功，关键在于及时引入了以斯鲁利单抗为核心的“化疗+抗血管+免疫”三药联合方案。化疗短期内控制肿瘤负荷，抗血管改善肿瘤微环境、“解冻”TME，而斯鲁利单抗则负责激活免疫系统、实现T细胞杀伤。这三者协同作用，克服了BRAF突变带来的耐药性，成功将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
这一治疗策略的理论基础，与ASTRUM-015研究的结果高度一致。MDT团队亦是基于2024年ASCO年会上公布的该研究结果制定了这一治疗策略。ASTRUM-015研究评估了斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和XELOX一线治疗mCRC的疗效。研究数据显示，斯鲁利单抗组和对照组患者的中位无进展生存期（mPFS）分别为16.8个月 vs 10.7个月（HR 0.58）；两组的缓解持续时间（DOR）分别为19.4个月 vs 11.3个月（HR 0.31，P=0.009）。斯鲁利单抗组患者的疾病进展或死亡风险降低42%，且缓解持续时间更长。在占比绝大多数的MSS亚组中，斯鲁利单抗组的mPFS达到了16.8个月，较对照组的10.1个月显著提高（HR 0.60）。
本病例的真实世界数据，再次印证了ASTRUM-015研究的结论。值得一提的是，本例患者是在预后更差的BRAF V600E突变亚组中，通过斯鲁利单抗联合方案获得了快速、深度、持久的缓解，最终达到了CR，乃至MRD阴性，实属不易，也为患者带来了长生存希望。
总之，该病例成功地展示了斯鲁利单抗联合化疗及抗血管药物，在pMMR/MSS、BRAF V600E突变的晚期结直肠癌领域中，同样具有强大的抗肿瘤活性和可控的安全性。这为我们深入探索MSS型mCRC的个体化治疗提供了重要的临床依据和强大的信心。
Xu Rui-Hua, Wang Feng, Wang Zi-Xian, et al. Updated efficacy and subgroup analysis of first-line serplulimab plus bevacizumab and XELOX versus placebo plus bevacizumab and XELOX in metastatic colorectal cancer: A phase 2/3 study. ASCO GI, 2025. Abs170.
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